Die Genetik von Asthma und allergischer …

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Zusammenfassung

Asthma und Allergien sind häufig Bedingungen mit komplexen Krankheitsursachen sowohl genetische als auch Umwelt Beiträge beteiligt sind. Aktuelle genomweite Assoziationsstudien (GWAS) und Meta-Analysen von GWAS haben auf beiden gemeinsamen und verschiedene Wege zu beleuchten begonnen, die zu Asthma und allergischen Erkrankungen beitragen. Assoziationen mit Variation in Gene, die die Epithelzellen abgeleitete Zytokine kodieren, Interleukin-33 (IL-33) und Thymus-Stroma-Lymphopoietin (TSLP) und das IL1RL1 Gen, das die IL-33 Rezeptor kodiert, ST2, unterstreichen die zentrale Rolle für die angeborene Immunantwort Wege, die die Aktivierung und Differenzierung von T-Helfer-2 (Th2) -Zellen in der Pathogenese von sowohl Asthma und allergischen Krankheiten fördern. Im Gegensatz dazu Variation an der 17q21-Locus Asthma kodierende ORMDL3 und GSDML Gene, speziell mit Risiko für Kindheit Beginn Asthma assoziiert. Diese und andere genetische Befunde bieten eine Liste von gut validierten Asthma und Allergie-Anfälligkeit Gene, die unser Verständnis für die gemeinsamen und einzigartigen biologischen Wege erweitern, die in diesen Bedingungen im Zusammenhang mit dysreguliert sind. Laufende Studien werden unser Verständnis von Asthma und Allergien zu erweitern und die Mechanismen für die Entwicklung dieser komplexen Merkmalen entwirren.

Stichwort: Assoziationsstudien, Kopplungsstudien, GWAS, Asthma, allergische Erkrankung, Atopie

Einführung

Asthma und Allergien sind häufig Bedingungen mit komplexen und heterogenen Krankheitsursachen. Asthma und allergische Krankheit oft zusammen auftreten, in der gleichen Individuum oder in verschiedenen Individuen innerhalb der gleichen Familie. Ob dies jedoch gleichzeitige Auftreten spiegelt unterschiedliche Bedingungen mit gemeinsamen pathogenen Wege oder verschiedenen klinischen Manifestationen derselben Krankheit ist derzeit nicht bekannt ist.

Sowohl Asthma und allergischen Erkrankungen (wie unten definiert) haben signifikante genetische Beiträge, mit Heritabilitätsschätzwerte variierte zwischen 35% und 95% für Asthma (1 -15), 33% und 91% für allergische Rhinitis (Heuschnupfen) (2. 11 -16) , 71% und 84% für atopische Dermatitis (Ekzem) (12 -14), 35% und 84% für die gesamt-Serum-Immunglobulin E (IgE) Ebenen (9. 17 -36), 34% und 68% für spezifische Serum-IgE-Spiegel (33 -38), 30% und 66% für die bronchiale Hyperreaktivität (BHR) (32. 35. 36), und 24% bis 41% für die Blut Eosinophilen Counts (26 35 -37. 39). Insgesamt ergibt sich damit erhebliche Anteile der interindividuellen Risiken für diese Bedingungen sind aufgrund genetischer Unterschiede. Dennoch innerhalb dieser Gene spezifische Gene und Variation zu identifizieren, die für dieses Risiko Konto hat bei Asthma / Allergieforschung in den letzten 40 Jahren eine der größten Herausforderungen gewesen. Charakterisierung der genetischen Architektur dieser Bedingungen ist der erste Schritt im Anfang zu verstehen, ob sie eine gemeinsame Ätiologie teilen (das heißt unterschiedliche Ausprägungen der gleichen Krankheit) oder überlappende pathogene Wege (das heißt unterschiedliche Erkrankungen, die durch Störungen eines gemeinsamen Weg). Neuere genetische Untersuchungen beginnen, Licht auf diese wichtige Frage zu vergießen.

In diesem Beitrag haben wir die genetischen Untersuchungen von Asthma und allergischen Erkrankungen zusammenfassen, die in den letzten 40 Jahren durchgeführt wurden, mit Schwerpunkt auf Studien in den letzten 5 Jahren abgeschlossen und vor allem auf die Ergebnisse der genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) . Letztendlich werden wir diese Ergebnisse im Hinblick auf die Beziehung zwischen Asthma und allergischen Erkrankungen diskutieren.

Asthma und allergische Erkrankungen

Allergy bezieht sich auf eine nachteilige Immunentzündungsreaktion auf normalerweise harmlose Umweltsubstanzen als Allergene bekannt, die sich in einer oder mehreren allergischen Krankheiten wie Asthma, allergischer Rhinitis, atopischer Dermatitis und Nahrungsmittelallergie. Im Gegensatz dazu wird Atopie durch den Nachweis einer allergischen Sensibilisierung zu bekannten Allergene definiert, die sich in entweder eine positive Haut-Prick-Test (SPT) oder das Vorhandensein spezifischer IgE mit einem oder mehreren bekannten Allergenen in Serum. Erhöhte Gesamt-Serum-IgE wird manchmal auch als Proxy für Atopie verwendet. Die Beziehung zwischen allergischen Erkrankungen und Atopie wird durch zwei Tatsachen kompliziert: nicht jeder mit Atopie entwickelt klinischen Manifestationen von Allergien und nicht jeder mit klinischen Symptomen der allergischen Erkrankung atopische in der spezifischen IgE zu einem weiten Bereich von Umweltallergene (40) getestet. In diesem Abschnitt konzentrieren wir uns auf die Epidemiologie und die Belastung von Asthma und Allergien, sowie die Heterogenität der Asthma-Phänotypen, und die Verbindung zwischen Asthma und allergische Erkrankungen hervorheben.

Epidemiologie und Belastung von Asthma und Allergie

Der Anstieg der Prävalenz von Asthma und allergischer Erkrankungen in den meisten Ländern auf der ganzen Welt in den letzten Jahrzehnten stellt eine erhebliche globale Gesundheitsbelastung für Menschen aller Altersgruppen und aller ethnischen Hintergründen. Die weltweite Prävalenz von Asthma im Bereich von 1% bis 18% der Bevölkerung in verschiedenen Ländern (41 -45). Es wird geschätzt, dass Asthma als 300 Millionen Menschen, so viele betrifft weltweit; dies wird voraussichtlich auf 400 Millionen bis zum Jahr 2025 (41 42) zu erhöhen. Asthma wird geschätzt, weltweit für 1 in alle 250 Todesfälle zu berücksichtigen, was zu 250.000 Todesfälle pro Jahr weltweit (41. 42). Allergische Rhinitis, klinisch als symptomatische Erkrankung der Nase nach Allergenexposition durch eine IgE-vermittelte Entzündung induziert definiert ist, wirkt sich 10% bis 20% der Bevölkerung, mit schätzungsweise mehr als 500 Millionen betroffenen Menschen weltweit (46. 47). Die atopische Dermatitis, eine chronische entzündliche juckende Hautkrankheit, wirkt sich 10% bis 20% der Kinder und 1% bis 3% der Erwachsenen weltweit (48 -50). Nahrungsmittelallergie, als unerwünschte Immunantwort auf Nahrungsmittelproteine ​​definiert, betrifft bis zu 6% der Kleinkinder und 3% bis 4% der Erwachsenen (51). Die Prävalenz der allergischen Sensibilisierung (basierend auf positive SPT auf Allergene oder das Vorhandensein von allergenspezifischen IgE) im Bereich von 16% bis 57% in der Bevölkerung in den Vereinigten Staaten, Europa, Australien, Neuseeland und Taiwan (52 -56 ). Allergische Erkrankungen verursachen weit verbreitete Morbidität, was zu einer Beeinträchtigung der Arbeitsproduktivität und die schulischen Leistungen, verminderte Lebensqualität und erhebliche medizinische und nicht-medizinische Kosten.

Asthma: eine komplexe, multifaktorielle Erkrankung

Asthma ist eine komplexe durch das Vorhandensein einer chronischen Entzündung gekennzeichnet Syndrom in die unteren Atemwege, was zu einer variablen Obstruktion und BHR und verursachen wiederkehrende Episoden von Husten, Keuchen, Atemnot und Brustenge (41. 57). Da die Pathogenese von Asthma unbekannt ist und es gibt keine Tests oder Biomarker, die definitiv Asthma diagnostizieren oder es von anderen Krankheiten zu unterscheiden, ist die Diagnose basiert auf klinischen Merkmale, Demonstration von reversiblen exspiratorischen Obstruktion (oder BHR wenn die Lungenfunktion normal ist) und Ausschluss von alternativen Diagnosen, die Asthma (41 57) zu imitieren. Es ist wichtig zu beachten, dass, obwohl Tests für BHR für eine Diagnose von Asthma empfindlich sind, haben sie begrenzte Spezifität (58). Daher kann ein negativer Test eine Diagnose von akutem Asthma bei einem Patienten, auszuschließen helfen, die nicht Asthma-Medikamente findet. Jedoch ein positiver Test zeigt nicht an, dass ein Subjekt Asthma (59) hat, und BHR können durch andere Bedingungen als Asthma, wie allergische Rhinitis (60), chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) (61) und zystischer Fibrose verursacht werden (62). Allergische Sensibilisierung tritt häufig bei 80% der asthmatischen Kindern und etwa 60% der asthmatischen Erwachsenen (63). Tests für allergische Sensibilisierung kann allergische Auslöser zu identifizieren, die Asthma-Symptome bei einzelnen Patienten verursachen, aber Personen mit allergischen Sensibilisierung können andere allergische Erkrankungen entwickeln, und einige sensibilisierten Personen können nie allergische Symptome auftreten (64. 65). Somit Pricktest oder Messungen von spezifischem IgE sind auch nicht spezifisch für eine Diagnose von Asthma oder auch bei allergischen Erkrankungen.

Klinische Heterogenität und Zwischen Phänotypen

Asthma ist nicht eine einzelne Krankheit, sondern ein Dach für mehrere Krankheiten mit ähnlichen klinischen Eigenschaften und wahrscheinlich mit verschiedenen genetischen und Umwelt Mitwirkenden. Auf der einen Seite, genauer phänotypischen Definitionen würde Identifizierung homogenere Untergruppen von Patienten mit Asthma ermöglichen und genetische Studien erleichtern. Auf der anderen Seite könnte die Entdeckung von Asthma und Allergie Suszeptibilitätsloci geben Einblicke in phänotypischen Untergruppen und letztlich die Auswahl der gezielten / wirksame Behandlung informieren. Aufgrund dieser klinischen Heterogenität und Herausforderung Asthma Untergruppen bei der Definition, Zwischen Phänotypen, die mehr objektiv gemessen werden können, sind oft im Mittelpunkt der genetischen Studien (66 -73). Diese Phänotypen schließen BHR, Lungenfunktion, Serum-IgE, Allergen Hauttestantwort, und Blut Eosinophilen, wie in Tabelle 1 Genetische Studien von Zwischen Phänotypen beschrieben sind, können schließlich die Entdeckung Suszeptibilitätsgene für Asthma oder allergischen Erkrankungen erleichtern (66 -68) oder sie können nur Gene, die normale Variation der Eigenschaft beeinflussen selbst identifizieren.

Allergische Erkrankungen und die damit verbundenen Phänotypen, die in genetischen Studien berücksichtigt wurden

Zusammenhang zwischen Asthma und allergischen Erkrankungen

Die klinische Beziehung zwischen Asthma, allergischer Rhinitis und atopischer Dermatitis, die sogenannte &# X02018, allergische Triade&# X02019 ;, ist bekannt (74). Diese Erkrankungen haben oft ihre Wurzeln in der Kindheit. Mehrere Langzeitstudien belegen, für eine charakteristische sequenzielle Entwicklung atopischer Manifestationen während der Kindheit: Neurodermitis und Nahrungsmittelallergie normalerweise in der Kindheit von Asthma und / oder allergischer Rhinitis in der Kindheit gefolgt entwickeln. Dies wird bezeichnet als &# X02018; atopischen Marsch&# X02019; (75 -80). Etwa 30% der Kinder mit atopischer Dermatitis Asthma entwickeln, und fast 66% entwickeln eine allergische Sensibilisierung und Symptome der allergischen Rhinitis (81). Die überwiegende Mehrheit (

80%) der Patienten mit Asthma allergische Rhinitis, während 19% bis 38% der Patienten mit allergischer Rhinitis haben koexistierenden Asthma (82 -84). Besonders zu beachten ist, dass Asthma und allergische Rhinitis durch gemeinsame epidemiologischer verbunden sind, klinischen und pathophysiologischen Mechanismen sowie gemeinsame Komorbiditäten und therapeutische Ansätze, was zu dem Konzept der &# X02018; ein Atemweg einer Krankheit&# X02019; (47 85 -88), obwohl auch Unterschiede auch darauf hingewiesen worden sind (89). Dennoch bleibt eine offene Frage, ob Asthma und allergischen Erkrankungen Teil des gleichen Krankheitskontinuum sind, die &# X02018; atopische Syndrom&# X02019 ;, in verschiedenen Organen im Körper enthalten sind, oder sie sind verschiedene Krankheitsentitäten, die ihre eigenen spezifischen Ursachen haben.

Umwelt-Modifikatoren von Asthma und Allergien

Asthma und Allergien werden durch das komplexe Zusammenspiel zwischen genetischen Faktoren und Umwelteinflüsse verursacht, die in kritischen Zeiten in der Entwicklung auftreten. Epidemiologische Studien haben viele Assoziationen zwischen Umweltfaktoren und die anschließende Risiko für Asthma und Allergie hervorgehoben. Modifikatoren der Gefahr, dass in der Literatur berichtet wurde, schließen Genetik (siehe unten), Rasse / Ethnizität (90), Sex (91), passiv (92 -96) und aktiv (97 -99) Tabakrauchexposition, Nutztiere und verwandter Produkte (100 -104), Hauskatzen und Hunde (105 -108), Familiengröße und die Reihenfolge der Geburt (109 -112), Kindertagesbesuch in der frühen Kindheit (113 -115), respiratorische Virusinfektionen (116 -119), mikrobielle Expositionen (120), die Impfung (121 -124), Antibiotika und Antipyretika (125 -129), Art der Lieferung (130 -133), Stillen (134 -137), die Aufnahme von Nahrung und Ernährung (138 -143), Luftverschmutzung ( 144 -146), Adipositas (147 -149), Allergene (150 -152) und berufliche Belastungen (153 -155). Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die Bedeutung jedes zu klären und die Mechanismen, durch die jeder dieser Faktoren modifiziert Risiko für Asthma und Allergie zu aufzuklären.

Ansätze für die Entdeckung von Asthma und Allergie-Gene

Die Ansätze zur Behandlung von Asthma und Allergie-Gen Entdeckung verwendet haben sich im Laufe der Zeit weiterentwickelt, wie die verschiedenen Genotypisierungstechnologien sowohl mehr mit hohem Durchsatz und weniger kostspielig geworden sind. Da wir nicht mehr durch Genotypisierung Technologien beschränkt zu verabschieden 21. Jahrhunderts Technologien wie Next Generation Sequencing (156) ganzer Genome, Genentdeckung beginnen, sondern vielmehr durch die enormen Rechen und bioinformatischen Anforderungen, und die Interpretation und Synthese der großen Mengen von diesen Ansätzen erzeugten Daten. In diesem Abschnitt nehmen wir eine historische Perspektive und die Ansätze überprüfen, die verwendet wurden, Asthma und Allergien Suszeptibilitätsloci zu entdecken oder besser charakterisieren. Eine Zusammenfassung dieser Ansätze ist in Tabelle 2 Wir beenden mit einer Diskussion über die Auswirkungen der Verwendung jeder Ansatz für Genentdeckung diesem Abschnitt dargestellt.

Ansätze zur Entdeckung von Genen

Kandidaten-Gen Assoziationsstudien

Kandidaten-Gen Assoziationsstudien sind vom Konzept her einfach. Die häufigste Methode ist eine Fall-Kontroll-Studie, in der eine für eine Anreicherung eines Markers sucht (zB Einzel-Nukleotid-Polymorphismen (SNPs) oder Insertion-Deletion (indel) polymorphisms) Allels oder Haplotyps (Kombination von Allelen) in den Fällen (Personen mit einem spezifische disease) im Vergleich zu Kontrollen (entweder Individuen ohne die Krankheit, die als &# X02018; Super-Kontrollen&# X02019 ;, oder Themen aus der allgemeinen Bevölkerung, für den Krankheitsstatus unbekannt ist, bezeichnet als &# X02018; Bevölkerung Kontrollen&# X02019;). Alternative Ansätze sind Kohorte und Querschnittsstudie Konstruktionen, bei denen Personen sind nicht auf der Grundlage von Krankheitsstatus ausgewählt. In diesen Studien, sucht man für eine Anreicherung der Krankheit bei Personen mit einem bestimmten Genotyp an der Marker-Locus oder Haplotyps. Die Effektgrößen von assoziierten Allele, Genotypen oder Haplotypen sind in der Regel entweder als Odds Ratios (OR) für Fall-Kontroll-Studien oder relativen Risiken (RRs) für Kohorte und Querschnittsstudien berichtet.

Wie der Name schon sagt, Gene, die für diese Studien auf ihre bekannte Funktion (Funktions Kandidaten) oder ihre chromosomale Lage in einem Verknüpfungs Peak, basierend ausgewählt werden (siehe &# X02018; genomweite Kopplungsstudien&# X02019; unten) oder in der Nähe eines früheren Zuordnungssignal (Positionskandidaten). Die spezifischen Varianten in Kandidatengen Studien basierend auf Funktion (beispielsweise einer Aminosäuresubstitution, die bekannt ist, die Proteinfunktion oder einen Promotor SNP zu beeinflussen, die Beeinflussung der Transkription bekannt ist) ausgewählt werden, frühere Verbindungen mit derselben oder einer verwandten Krankheit, oder umfassend zu überwachen Variation in und um das Gen von Interesse (die auch die ersten beiden Kategorien von Varianten umfassen können). Die letztgenannte Strategie erfordert Kenntnisse über die Haplotyp Struktur des Gens und die Fähigkeit, SNPs zu wählen, &# X02018; tag&# X02019; alle gängigen Haplotypen. Eine solche &# X02018; Tag SNPs&# X02019; würden nicht miteinander in starken Kopplungsungleichgewicht (LD), aber in LD mit anderen SNPs sein würde gewählt werden, die nicht in die Stichprobe genotypisiert werden (siehe Referenzen (157 -159) für die weitere Beschreibung dieser Strategie). Somit wird eine relativ kleine Anzahl von SNPs (10 bis mehrere hundert von der Größe des Gens abhängig, die Haplotyp-Struktur und der Stringenz zur Bestimmung LD verwendet) werden für jedes Gen ausgewählt. Weil Gene, basierend auf vorherigen Hypothesen (bezogen auf Funktion oder Position oder beide) ausgewählt werden, die durch dieses Verfahren entdeckt Assoziationen sind leicht zu interpretieren. Letzteres ist einer der Vorteile des Kandidatengens Assoziationsstudien.

Die überwiegende Mehrheit der genetischen Studien von Asthma und allergischen Erkrankungen haben Studien Assoziationskandidatengen, in denen Gene, basierend auf ihrer bekannten Funktion und wahrscheinliche Beteiligung bei der Pathogenese ausgewählt wurden, wie zuvor überprüft (160 -162). Als Ergebnis werden diese Studien zur Untersuchungen von immunbezogenen Genen stark vorgespannt ist. In der Tat ist die bedeutendste Einschränkung dieses Ansatzes, dass es beschränkt sich auf das, was wir wissen (oder was wir denken, wir wissen) über Pathogenese der Erkrankung und Genfunktionen. Die Kandidatengen-Ansatz kann nicht von selbst, Entdeckung neuartiger Wege oder Gene.

Genomweite Ansätze

Im Gegensatz zu den Assoziationsstudien Kandidaten-Gen, die anderen Genentdeckung Ansätze, die wir sind Ansätze genomweite diskutieren, die alle Bereiche des Genoms ohne vorherige Hypothesen über die Lage der wichtigsten genetischen Beitrag zum Risiko berücksichtigen. Als Ergebnis werden genomweite Ansätze bezeichnet als &# X02018; Hypothese frei&# X02019; oder &# X02018; Hypothese erzeugende&# X02019 ;. Der größte Vorteil der genomweiten Ansätzen ist, dass sie neue Gene und Wegen beteiligt sind in der Pathogenese der Erkrankung zu entdecken. Die größte Einschränkung dieser Ansätze ist die statistische Belastung, die aus der großen Anzahl von Tests, Ergebnissen durchgeführt, und die resultierende Anforderung für sehr große Probengrößen statistische Signifikanz zu erreichen. Darüber hinaus ist die Beziehung zwischen den ermittelten Varianten oder Loci und Pathogenese der Erkrankung nicht immer offensichtlich.

Genomweite Kopplungsstudien

Die erste genomweite Ansatz, die technisch machbar war in großen Proben war Studien Verknüpfung anzuwenden. Eine Anforderung an Kopplungsstudien ist die Verfügbarkeit von Familien mit mindestens zwei betroffenen Verwandten (am häufigsten betroffenen Geschwisterpaare). Die grundlegende Prämisse der Kopplungsstudien ist, dass das &# X02018; Krankheitslocus&# X02019; wird mit der Krankheit in Familien zusammen segregieren. Als Ergebnis Regionen des Genoms, die Suszeptibilitätsloci beherbergen wird unter den betroffenen Verwandten als mehr geteilt werden oft durch Zufall zu erwarten. Um zum Beispiel ein Geschwisterpaar Design, sucht man Allele an Marker-Loci, die von beiden Geschwister mehr als 50% der Zeit (die erwartete Menge an Allel-Sharing zwischen Geschwistern) geteilt werden. Je nachdem, ob beide Eltern auch genotypisiert werden, die Genauigkeit der Schätzung, dass die Genotypen durch den Abstieg wirklich identisch sind (jeweils geteilt Allels aus dem gleichen Elternteil vererbt) oder identisch von Staat (gleiche Allel aber nicht notwendigerweise aus dem gleichen Elternteil vererbt) variiert. Die Beweise für die Verknüpfung wird als Wahrscheinlichkeitsverhältnis oder eine LOD-Score (log der Gewinnchancen zugunsten der Bindung) berichtet. Kopplungsstudien werden in vielen Familien durchgeführt, und LOD-Scores sind in Familien zusammengefasst. Typischerweise LOD-Scores &# X0003e;&# X0003e; 3 (entspricht mehr als 1.000 bis 1 Chancen zugunsten der Verknüpfung), vorzugsweise &# X0003e; 3.4, sind erforderlich, um festzustellen, dass eine beobachtete Bindung an eine komplexe Erkrankung signifikant ist.

Der Vorteil der Kopplungsstudien ist, dass sie relativ wenige genetische Marker erfordern, zumindest von 21. Jahrhunderts Standards. Genomweite Kopplungsstudien in den 1990er Jahren verwendet typischerweise 400-800 hochpolymorphen Mikrosatelliten-Marker (auch als Short Tandem Repeat-Polymorphismen bezeichnet, oder STRPs), aber heute ist es einfacher zu bedienen

8.000-10.000 SNPs, die auf die Genotypisierung Arrays verfügbar sind und gleichwertige oder bessere Abdeckung und Informationen als 1.000 STRPs (163) zur Verfügung stellen. Darüber hinaus werden Kopplungsstudien Regionen oder Gene zeigen, die mehrere seltene Varianten bergen die Gefahr für Krankheit verleihen, auch wenn die spezifische Variante unter den Familien unterscheidet. Dies ist ein oft übersehener Vorteil von Kopplungsstudien, obwohl mehrere seltene Varianten zu entdecken, die ist eine gewaltige Aufgabe auf eine Verknüpfung Spitze beitragen. Neben der Forderung nach dem Studium Familien, die wichtigsten Einschränkungen der Kopplungsstudien sind, dass es sehr breiten Regionen identifiziert, die Hunderte von Genen enthalten (dh schlechte Auflösung hat) und hat einen geringen Stromrisikovarianten mit bescheidenen Wirkungsgrößen auf das Krankheitsrisiko zu erkennen .

Genomweite Assoziationsstudien (GWAS)

Die größte Einschränkung des GWAS ist, dass es in erster Linie gemeinsame Risikovarianten erkennen werden, da sowohl die Genotypisierung Plattformen sind meist gängige Varianten und wegen der reduzierten Stromzuordnungen mit SNPs mit niedrigen zu erkennen (&# X0003c; 1%) kleinere Allelfrequenzen (MAFs). In der Tat deuten die GWAS bisherigen Erfahrungen über viele Krankheiten wie Asthma, dass die Risiko Allele durch diesen Ansatz Rechnung für einen sehr geringen Anteil des genetischen Risiko identifiziert. Es gibt viele mögliche Erklärungen für diese Beobachtung (siehe &# X02018; Fehlende Vererbbarkeit&# X02019; Abschnitt weiter unten). eine derzeit populäre Erklärung für die schlechte Vorhersagekraft der Risikovarianten von GWAS identifiziert ist jedoch, dass seltene Varianten, die nicht durch GWAS erkannt werden, haben insgesamt größere Auswirkungen als gängige Varianten auf das Krankheitsrisiko, herausfordernd die &# X02018, gemeinsame Krankheit verbreitete Variante Hypothese&# X02019; (173 -175), einer der Grund rationales zur Durchführung GWAS (164. 176).

Re-Sequenzierung Studien

Während GWAS genetische Studien häufige Erkrankung dominiert haben in den letzten fünf Jahren, Sequenzierung Studien werden die nächsten fünf dominieren. Die aktuelle Explosion der Sequenzierung Studien, von denen die meisten zum Zeitpunkt des Schreibens dieses Artikels nicht abgeschlossen sind, wurde durch die Entwicklung von Hochdurchsatz, massiv parallele Sequenzierung, bezeichnet als Next Generation (NextGen) Sequenzierung (156. 177) erleichtert. Die Begründung für diese Studien ist der Glaube, dass seltene Varianten mit größeren Effektgrößen auf das Krankheitsrisiko als herkömmliche Varianten, einen wesentlichen Teil des genetischen Risiko für häufige Krankheiten erklären (zusammengefasst in 178. 179). Interessanterweise durchgeführt theoretische Modellierung vor einem Jahrzehnt vorgeschlagen, dass mehrere, niedrige Frequenz Allele an Suszeptibilitätsloci eher als ein oder ein paar gemeinsame Allele zu tragen für häufige Krankheiten zu riskieren (180. 181). Solche allelischen Heterogenität nicht durch die klassischen statistischen Ansätze Assoziationsstudien, einschließlich GWAS nachgewiesen werden. Zusätzlich kann, wie oben erwähnt, sind die am häufigsten verwendeten Genotypisierung Plattformen abzufragen fast ausschließlich gemeinsame Variation. Im Gegensatz dazu erfordert der Nachweis von seltenen Varianten die erneute Sequenzierung von Genen, exomes oder sogar ganze Genome in großen Proben von Individuen selten Variation zu entdecken, die durch Variation der Genotypisierung Plattformen nicht vorhanden oder markiert. Derzeit gibt es viele laufende Studien neu zu Folge die exomes von Hunderten oder Tausenden von Individuen seltene Varianten zu entdecken, die in Fällen angereichert sind im Vergleich zu Kontrollen, aber die Jury ist noch heraus, ob seltene Varianten für einen erheblichen Teil des Kontos wird genetischen Risiko für komplexe Krankheiten, einschließlich Asthma und allergischen Erkrankungen. Allerdings ist es schon klar, dass die Kosten für die Sequenzierung Genome oder exomes so schnell sinkt, dass diese Technologie auch SNP-Genotypisierung in naher Zukunft ersetzen können. Im Gegensatz dazu sind die bioinformatischen und Rechenanforderungen für die Speicherung, Analyse und Interpretation der Sequenzdaten enorm und Entwicklungen in diesem Bereich kaum halten zügig voran mit der Erzeugung dieser Daten.

Die Anforderung für die Replikation

Aufgrund der großen Anzahl von Tests in genetischen Studien durchgeführt, gibt es immer die Möglichkeit, dass einige Varianten allein sehr signifikante Assoziationen durch Zufall zu zeigen. Dies ist für die Kandidaten-Gen Assoziationsstudien wahr als auch, wenn auch in geringerem Ausmaß. Als Folge ist der Goldstandard eine Assoziation zur Validierung des Vereins in mindestens einer unabhängigen Probe zu replizieren. Die Replikations Probe (n) sollte ausreichend groß sein, um die Wahrscheinlichkeit eines Typ-2-Fehler (falsch negatives Ergebnis) und die replizierten Assoziation sollte idealerweise mit dem gleichen Allel und in der gleichen Richtung wie in der ursprünglichen Studie zu minimieren. Jedoch aufgrund der Komplexität dieser Krankheiten, und die wahrscheinlich eine wichtige Rolle für die Umweltbelastungen frühen Leben (siehe &# X02018; Umwelt Modifikatoren&# X02019; Abschnitt oben), negativen Replikationsstudien sehr starke Assoziation Signale kann schwierig sein, zu interpretieren und die Beweise für fehlende Replikation sollte so sorgfältig wie die ausgewertet werden, um die ursprüngliche Assoziation unterstützen (182).

Zusammenfassung: Wahl der Ansatz für die Entdeckung von Genen und die Rolle des Allels Frequenzspektrums und Effektgrößen

Die Ansätze für die Entdeckung von Genen über prüft haben in und in Ungnade gefallen, da die Grenzen der einzelnen Ansätze, deutlicher werden und die Entwicklung von Technologien ermöglichen es uns, aktuelle Strategien zu übernehmen, die bisher technisch nicht plausibel oder finanziell unerschwinglich waren. Wir glauben jedoch, dass all diese Ansätze einen Platz in der Gen-Mapper haben sollte&# X02019; s Toolbox, denn es ist unwahrscheinlich, dass ein Ansatz ausreichend sein wird, alle genetischen Risikofaktoren zu identifizieren. Die beste Wahl der Methode hängt natürlich von der wahre zugrundeliegenden genetischen Architektur von Asthma und allergischen Erkrankungen, die derzeit nicht bekannt ist (179. 183) (Fig. 1). Wenn zum Beispiel die wichtigsten genetischen Risikofaktoren für Asthma und Allergien sind gängige Varianten an vielen Loci mit bescheidenen Wirkungsgrößen, dann GWAS und Meta-Analysen von GWAS, sollten für die Suche nach dieser Varianten eine leistungsfähige Ansatz. Selbst in diesem Szenario die von GWAS identifizierten Varianten sollten die meisten der genetischen Risiko oder Erblichkeit des Merkmals gemeinsam erklären. Wenn jedoch der Großteil der genetischen Risiko für diese Erkrankungen durch mehrere seltene oder niederfrequenten Varianten mit relativ größeren Wirkungsgrößen ist, dann erneut Sequenzierung oder sogar Kopplungsstudien könnte die beste oder einzige Weg, diese Risiko Varianten zu erkennen. In der Tat ist es wahrscheinlich, dass die genetische Architektur von Asthma und Allergie sowohl allgemeine als auch seltene Allele umfasst, die durch eine Kombination von Ansätzen offenbart wird. Als Sequenzdaten in den nächsten Jahren zur Verfügung stehen, wird es besonders interessant sein zu sehen, ob Gene, die mit gemeinsamen Risiko Allele (wie jene von GWAS entdeckt) auch seltene Varianten bergen die Gefahr verleihen oder ob die Gene, die mit gemeinsamen vs. seltenen Risikovarianten sich gegenseitig aus. Wenn letzteres der Fall ist, wird es zusätzlich interessant sein, ob die Gene zu bestimmen, die miteinander gemeinsam mit größeren Auswirkungen auf das Krankheitsrisiko teilen alle Merkmale seltenen Variation beherbergen, wie eine molekulare Signaturen von positiven oder negativen Selektion.

Genetic Architektur von Asthma und allergischen Erkrankungen

Eine Übersicht über Asthma und Allergie-Gen Entdeckungen

Kandidaten-Gen Assoziationsstudien

Verknüpfung von Positionskandidaten Studien folgten

Asthma / Atopie Gene durch Verknüpfung und Positions Klonierungsstudien entdeckt

Zwei aktuelle Meta-Analysen von Asthma und Atopie Kopplungsstudien kombinierten Ergebnisse für neun (186) und 20 (187) unabhängige Populationen, die Bereitstellung von Daten für 5832 Personen europäischer Abstammung in 1267 Abstammungen mit Asthma diagnostiziert und 5.425 Asthmatikern in 2053 rassisch und ethnisch vielfältigen Familien, respectively. Genomweite signifikante Zusammenhänge für Asthma wurden für Regionen auf 2p21-p14 (187) berichteten, zur Behandlung von Asthma oder BHR auf einem überlappenden Bereich auf 6p22.3-21.1 (186. 187) und für BHR auf 2q22.1-q23.3 , 7q12.11-q31.1 und 5q23.2-q34 (186). Genomweite signifikante Verknüpfungen für Atopie Phänotypen wurden auf 2q32-q34 für Eosinophilen gemeldet (187), für überlappende Bereiche auf 3p25.3-q24 und auf 17p12-q25 für positive SPT (186. 187), auf 5q23-q33 für eine quantitatives Maß für SPT (187) und auf 5q11.2-q14.3 und 6pter-6p22.3 für IgE (186). Die Region verbunden mit Asthma und BHR auf 6p umfasst die HLA-Region, die Lage eines der positions klonierten Gene Asthma, HLA-G (190), und für eine der bedeutendsten Verbände in einer europäischen Meta-Analyse eines GWAS für Asthma (HLA-DQ ) Und für IgE (HLA-DRB1 ) (Nachstehend erörtert in &# X02018; Meta-Analyse von GWAS&# X02019;) (171). Die Atopie-Locus auf 5q birgt die ADRB2 Gen und andere positions geklont Asthma-Gen, CYPIP2 (191). Die Atopie Loci auf 2Q und 3p sind viele hervorragende Kandidaten, darunter ICOS, CD28. und CTLA4 auf 2Q und TLR9, CCR3. und CCR5 auf 3p. Seltsamerweise, beide Meta-Analysen identifiziert einen breiten Bereich auf dem Chromosom 17 in Verbindung mit Atopie (positive SPT), die den Locus 17q21 Asthma Anfälligkeit enthält (ORMDL3 /GSDML ) (197), die Assoziationen mit Atopie nicht zeigen (siehe unten in &# X02018; genomweite Assoziationsstudien&# X02019;). Dies legt nahe, dass mindestens eine zusätzliche locus in diesem Bereich trägt dazu bei atopischen Phänotypen und dass die Asthma und Atopie Suszeptibilitätsloci in dieser Region unterscheiden.

zu studieren, möglicherweise aufgrund der kleinen Stichprobengrößen in der Regel Kopplungsstudien von Asthma und Allergie wurden durch schlechte Replikation von Verknüpfungssignale von Studie geplagt. Ob die jüngsten Meta-Analysen von Kopplungsstudien liefert einige Klarheit über die Lage der wichtigsten Asthma oder Atopie loci, bleibt abzuwarten. Wie jedoch durch die meta-Analysen zeigten viele der bescheidener Verknüpfungsregionen sind konsistent über Studien. Dennoch haben die Varianten, die die Verknüpfungssignale erläutert noch nicht für die meisten dieser Regionen in Familien identifiziert zeigt Verknüpfung. Eine mögliche Erklärung dafür, warum dieser Schritt ist so schwierig gewesen, könnte das Vorhandensein von mehreren Risikovarianten oder sogar mehrere Gene innerhalb derselben Verknüpfung Spitze sein, mit verschiedenen Varianten oder Gene trägt in verschiedenen Familien zu riskieren. Da die Follow-up-Studien zur Verknüpfung sind grundsätzlich Assoziationsstudien der Variation unter Verknüpfung Spitzen, Gestänge Signale, die von allelischen oder Locus-Heterogenität ergeben hätte (und sind) schwierig zu entwirren. Es ist jedoch bemerkenswert, dass eine Variation in vielen Genen innerhalb replizierten verknüpften Regionen zu finden, wie sie auf 6p, 5q und 12q sind mit Asthma und allergischer Phänotypen assoziiert. Obwohl nie empirisch gezeigt, ist es möglich, dass verschiedene Familien Variation in verschiedenen Genen sind segregierenden (oder unterschiedliche Kombinationen von Variation bei jedem Gen) in diesen Regionen. Dies würde Kopplungssignale zu erzeugen, die nicht durch gemeinsame Variation an einem einzigen Locus erklärt werden würde. Nur direkte Sequenzierung der in Familien verknüpften Regionen Beweise für die Verknüpfung zeigen würde direkte Prüfung dieser Hypothese ermöglichen.

Genomweite Assoziationsstudien

Diese erste Asthma GWAS wurde von vielen anderen von Asthma (210 -214), atopische Dermatitis (215), eosinophile Ösophagitis (EoE) (216), Atopie (217) und der Asthma / Allergie Zwischen quantitative Merkmale, YKL-40-Niveaus gefolgt ( 66), gesamt-Serum-IgE (67), Eosinophilen (68) und der Lungenfunktion (FEV1. FEV1 / FVC) (218). Trotz der relativ großen Stichprobenumfänge der veröffentlichten GWAS [gegenüber den in den früheren Studien Kandidaten (161)], keine Assoziationen in allen Studien repliziert und nur wenige erreicht genomweite Signifikanzniveaus (Tabelle 4A). Dies ist zu erwarten, wenn die Varianten mit diesen Phänotypen haben sehr geringe Auswirkungen auf das Krankheitsrisiko, wodurch es erforderlich ist, auch größere Proben signifikante Assoziationen zu erkennen. Zusätzlich Heterogenität innerhalb jeder Probe konnten die Effekte von Risikovarianten verdünnen, wenn eine bestimmte Variante Risiko in einigen Individuen nur verleiht, aber nicht in anderen. Insbesondere kann frühe Leben Umweltbelastungen mit Genotyp interagieren Risiko zu bestimmen, so dass die Verbände nur bei exponierten Personen offensichtlich sind. Solche Gen-Umwelt-Wechselwirkungen sind wahrscheinlich weit verbreitet bei Asthma und allergische Erkrankungen, wie kürzlich überprüft (219), und Varianten, in Wechselwirkung wird sehr schwierig, wenn nicht unmöglich, zu erkennen, in einem GWAS beteiligt.

Veröffentlicht GWAS und Meta-Analysen von GWAS für Asthma, allergische Erkrankungen oder Zwischen Phänotypen

Meta-Analysen von GWAS

Um die Leistung zu maximieren Risiko-Allele mit bescheidenen Effektgrößen zu erfassen, können die Ergebnisse einzelner GWAS in einer Meta-Analyse kombiniert werden. Zwei Meta-Analysen von Asthma GWAS wurden vor kurzem abgeschlossen, ein von der GABRIEL-Konsortiums (171) und einer von der EVE-Konsortium (172) der europäischen und US-Ermittler sind. Während die GABRIEL Meta-Analyse nur Themen europäischer Abstammung enthalten, enthalten die EVE Meta-Analyse rassisch und ethnisch vielfältigen Themen aus den USA und Mexiko. Die kombinierten Ergebnisse dieser beiden großen Meta-Analysen ergaben eine Reihe von hoch replizierten Vereinigungen, von denen einige offensichtlich sind in ethnisch vielfältigen Themen und einige, die ethnisch oder rassenspezifisch sein können (Tabelle 5). Diese beiden meta-Analysen sind nachstehend ausführlich erörtert. Zwei Meta-Analysen für die Lungenfunktion (FEV1 und FEV1 / FVC-Verhältnis) wurden von der SpiroMeta (69) und CHARGE (70) Consortiums berichtet. Die Ergebnisse dieser Studien sind in Tabelle 4B zusammengefasst, sind aber nicht im Detail hier, weil bis heute keine der SNPs oder Gene, die mit der Lungenfunktion werden auch mit Asthma oder allergische Erkrankung assoziiert diskutiert, obwohl einige auch mit COPD assoziiert (220).

Kombinierte Ergebnisse von EVE (172) und GABRIEL (171) Meta-Analysen von Asthma GWAS in European American, African American / African Caribbean, und Latino-Proben (EVE) und in der europäischen Proben (GABRIEL).

Die GABRIEL-Konsortium Meta-Analyse der europäischen Asthma GWAS

Die GABRIEL-Konsortium (A multidisziplinäre Studie zur Identifizierung der genetischen und umweltbedingten Ursachen von Asthma in der Europäischen Gemeinschaft) berichteten über die erste Meta-Analyse von Asthma GWAS in 10.365 Fällen und 16.110 Kontrollen aus 23 Studien rekrutiert und für 582.892 SNPs genotypisiert (171). Diese Stichprobe umfasste die Fächer in der ersten GWAS, die entdeckt ORMDL3 /GSDML als neuartige Asthmaanfälligkeit Locus (197). In der Meta-Analyse, SNPs in oder in der Nähe der folgenden sechs Gene genomweiten Signifikanzniveaus erreicht (p &# X02264; 7.2 &# X000d7; 10 &# X02212; 8): HLA-DQ, ORMDL3 /GSDML, IL33, IL18R1, IL2RB. und SMAD3 ; SNPs in oder in der Nähe drei weitere Gene hatten p-Werte &# X02264; 5.0 &# X000d7; 10 &# X02212; 7. SLCA22A5, IL13. und RORA (Tabelle 5). Verbände waren in der Regel größere Bedeutung in der Kindheit beginn Asthma. Dies galt insbesondere für die Verbände mit SNPs am 17q21 ORMDL3 /GSDML Locus, für die es signifikante Heterogenität in den RUP zwischen Kindheit Beginn und Altersdiabetes Asthma (kleinste p-Wert für Kindheit Beginn Asthma = 6,0 &# X000d7; 10 &# X02212; 23. OR 0,76; kleinste p-Wert für Altersdiabetes Asthma = 0,49). Im Gegensatz dazu ist das HLA-DQ Verband war signifikant in Fällen mit Altersdiabetes Asthma, obwohl die Heterogenität in den RUP zwischen erwachsenen Fällen (p = 4,0 &# X000d7; 10 &# X02212; 8. OR 1,26) und Kind Einsetzen Fällen (p = 2 &# X000d7; 10 &# X02212; 5. OR 1.14) war nicht signifikant. Es gab keine signifikanten Assoziationen für Fälle mit schwerem Asthma oder Asthma beobachtet wird; oder für Wechselwirkungen zwischen jeder der assoziierten SNPs.

Eine zweite GWAS von Gesamt-Serum-IgE wurde in 7087 Fällen und 7667 Kontrollen durchgeführt. Signifikante Assoziationen wurden mit SNPs in der Klasse-II-Region des MHC (p = 8,0 berichtet &# X000d7; 10 &# X02212; 15), die unabhängig von der Asthma-Vereinigung war mit HLA-DQ SNPs. Zuvor wurde berichtet, Assoziationen mit SNPs in oder in der Nähe von repliziert die FCER1A, IL13, STAT6. und IL4R /IL21R. obwohl keiner erreichte in der Meta-Analyse genomweite Bedeutungsebenen. Überraschenderweise gab es keine Überlappung zwischen den höchstwertigen SNPs im Zusammenhang mit Asthma und den höchstwertigen mit Gesamtserum-IgE-assoziierten SNPs, was darauf hindeutet, dass Asthma und IgE-vermittelte Wege können genetisch unterscheiden.

Die Forscher verwendeten die sieben SNPs mit Asthma bei Kindern assoziiert Personen mit einer vorhergesagten Wahrscheinlichkeit von Krankheiten zu klassifizieren &# X02265; 0,5. In dieser Analyse für die Empfindlichkeit Probanden als mit oder ohne Asthma war nur 35%, mit einer Spezifität von 75% zu klassifizieren. Obwohl also diese Varianten sehr signifikante Assoziationen mit Asthma zeigen, sind sie insgesamt schlechte Prädiktoren für Krankheitsstatus, die beide ihre kleinen Effektgröße und gemeinsame Allelfrequenzen in der Bevölkerung widerspiegelt.

Die EVE-Konsortium Meta-Analyse von Asthma GWAS in ethnisch vielfältigen Populationen

Die EVE Meta-Analyse ergab, SNPs in oder in der Nähe von vier Loci, die genomweite Kriterien für die Signifikanz erreicht: ORMDL3 /GSDML auf 17q21, IL1RL1 auf 2q12, und TSLP auf 5q22.1 in der kombinierten Probe, und RTP2 auf 3q27.3 in der Latino-Probe. SNPs in 11 anderen Regionen hatten p-Werte &# X0003c; 10 &# X02212; 6. darunter zwei potenziell ethnischen spezifischen Vereinigungen in Afro-Amerikaner / Afrikanische Caribbeans, ein in der europäischen Amerikaner, und ein in Latinos. Der bedeutendste SNP in jeder dieser Regionen 15 wurde in den Replikations Proben genotypisiert; zwei SNPs gescheitert Genotypisierung, eines mit einem potenziell European American-spezifische Assoziation und ein mit potentiellen Vereinigung in der kombinierten Probe. Unter den restlichen 13 SNPs, die in oder in der Nähe von vier Genen repliziert Assoziationen mit Asthma: IL1RL1 (Kombiniert meta + Replikation p = 1,5 &# X000d7; 10 &# X02212; 15), TSLP (Kombiniert meta + Replikation p = 1,0 &# X000d7; 10 &# X02212; 14), IL33 (Kombiniert meta + Replikation p = 1,7 &# X000d7; 10 &# X02212; 12), und ORMDL3 / GSDML (Kombiniert meta + Replikation p = 2,2 &# X000d7; 10 &# X02212; 16). Eine weitere African American / African Caribbean-spezifische Assoziation in den afrikanischen amerikanischen Proben repliziert: PYHIN1 auf 1q23.1 (kombiniert meta + Replikation p = 3,9 &# X000d7; 10 &# X02212; 9).

Interessanterweise unter den vier pan-ethnischen Vereinigungen, erreicht keine genomweite Bedeutungsebenen innerhalb einer einzelnen Gruppe. Obwohl SNPs in der ORMDL3 /GSDML Region erreicht p-Werte &# X0003c; 10 &# X02212; 6 in den europäischen und amerikanischen Latino Proben (kleinste p-Wert in der African American / African Caribbean Probe an diesem Locus 0,0012 war), keiner der anderen drei replizierte Regionen hatte SNPs mit p &# X0003c; 10 &# X02212; 5 in einem Rasse / ethnische Gruppe trotz Probengrößen von 2-3000 Probanden pro Gruppe. Dies spiegelt zumindest teilweise die bescheidenen Auswirkungen dieser gängigen Varianten auf das Krankheitsrisiko. In der Tat, assoziiert die Odds Ratios mit den Risiko Allele an vier replizierten pan-ethnischen Asthma Suszeptibilitätsloci lag im Bereich von 1,10 (IL1RL1 in der Afro-Amerikaner / Afrikanische Caribbeans) auf 1,31 (ORMDL3 /GSDML in den Afroamerikanern / Afrikanische Caribbeans).

Der Verein mit SNPs in PHYHIN1 bei Patienten afrikanischer Abstammung ist recht interessant. Die damit verbundenen SNPs (rs1101999 und rs1102000) sind in perfekter LD miteinander in Populationen afrikanischer Abstammung, in denen kleinere Allelfrequenzen sind etwa 0,35. Allerdings sind die damit verbundenen (minor) Allele an dieser SNPs in der europäischen Bevölkerung fehlt. Es ist daher möglich, dass diese Verbände wirklich afrikanischen spezifischen aufgrund einer gemeinsamen Variante sind, die in der Bevölkerung afrikanischer Abstammung oder als Folge der Beimischung (bei etwa 0,02 Frequenz die Allele sind in Latino Populationen) vorhanden in erster Linie ist. Alternativ kann es andere Variation dieses Gens bei Europäern, die mit Asthma-Risiko verbunden ist, aber nicht gut auf die aktuellen Genotypisierung Plattformen verhört. Zukünftige Resequenzierung Studien dieses Gens in ethnisch vielfältigen Kohorten wird uns erlauben, diese Frage zu untersuchen und zu bestimmen, ob PYHIN1 ist eine rassenspezifische Anfälligkeit Locus Asthma.

Zusammenfassung der Meta-Analysen von Asthma GWAS

Zwei große Meta-Analysen von Asthma GWAS in europäischen und diversen US-Populationen produziert bemerkenswert ähnliche Ergebnisse (Tabelle 5). SNPs in oder in der Nähe von sieben Loci wurden mit Asthma in beiden Studien verbunden sind, und SNPs in oder in der Nähe von vier dieser Loci hatte p-Werte bei oder in der Nähe von genomweiten Signifikanzniveaus in beiden Studien mit Beiträgen von ethnisch verschiedenen Proben: die 17q21-Locus , das IL1RL1 /IL18R1 Ort, TSLP. und IL33. Somit können diese vier Loci assoziiert robust Asthma Suszeptibilitätsgene betrachtet werden. Darüber hinaus unterstreichen drei dieser Verbände die Bedeutung der epithelialen Zellen abgeleiteten Zytokinen (TSLP und IL-33), die Differenzierung und Aktivierung von T-Helfer (Th) 2-Zellen und deren Rezeptoren zu fördern (IL1RL1 codiert ST2, der Rezeptor für IL-33 auf Mastzellen, Th2-Zellen, regulatorischen T-Zellen und Makrophagen) (221 -225). Bemerkenswert ist, Assoziationen zwischen allergischen Erkrankungen und Varianten in oder in der Nähe dieser drei Gene wurde bereits berichtet. In einer GWAS von Eosinophilen, SNPs in IL1RL1 und IL33 zuerst mit Eosinophilen verbunden waren und dann mit Asthma (68) und in der Nähe von SNPs TSLP in einer GWAS der eosinophilen Ösophagitis zu den bedeutendsten waren (eine Nahrungsmittelallergie in Verbindung stehende Störung) (216). Kandidatengen-Studien von TSLP (226 -229) und IL1RL1 (202 230 -232) haben weiter diese Loci bei Asthma und Atopie Anfälligkeit gebracht. Die kombinierten Daten von Kandidaten-Gen-Studien und GWAS deuten darauf hin, dass eine Variation in diesen drei Genen Asthma-Risiko und Atopie Phänotypen durch gemeinsame Wege beeinflussen. Wie oben erläutert, werden die SNPs am 17q21 Asthma Locus zeigen keine Assoziationen mit Gesamt-Serum-IgE, positive SPT oder allergischen Erkrankungen. Obwohl die Funktion von 17q21 Gene und ihre Rolle bei der Pathogenese von Asthma derzeit nicht bekannt ist, eine oder mehrere dieser Gene beeinflussen Asthma Risiko durch nicht-atopischen und vielleicht neuartige, Wege.

Bemerkenswert ist, erfasst die Asthma-assoziierten SNPs im GABRIEL und EVE Meta-Analyse haben bescheidene Auswirkungen auf die Risiko. Die sieben am meisten assoziierten SNPs im GABRIEL meta-Analyse (Tabelle 5) könnte genau mit nur 35% Empfindlichkeit Personen mit Asthma klassifizieren (mit einer prädiktiven Wahrscheinlichkeit von 0,5, das heißt das Modell unter der Annahme korrekt ist mindestens 50% der Zeit) (171 ). Dies wird auch in den kleinen ORs im EVE meta-Analyse für den assoziierten SNPs (172) berichteten, reflektiert. Es ist möglich, dass weitere Asthma-assoziierte Risiko-Allele mit Hauptwirkungen werden in Zukunft enthüllt werden, noch größere Meta-Meta-Analysen, aber es ist unwahrscheinlich, dass diese noch unentdeckte Asthma-Risiko-Varianten signifikant die Empfindlichkeit Krankheitsstatus anhand der Vorhersage auf erhöhen Genotypen oder zu erklären, deutlich mehr der genetischen Risiko für Asthma. Wichtig ist jedoch haben diese Studien und wird auch weiterhin die Schlüsselwege bei Asthmaerkrankung Beginn und Fortschreiten zu markieren und potentielle therapeutische Ziele zu identifizieren, die zu einer effektiveren Behandlung von Asthma führen könnte. Dennoch schlägt die GWAS (und Meta-Analysen von GWAS) die bisherigen Erfahrungen, dass gemeinsame Varianten mit erheblichen wesentlichen Auswirkungen auf Asthma-Risiko haben nur bescheidene Wirkung Größen und machen nur einen sehr geringen Anteil des genetischen Risiko oder Erblichkeit, dieses gemeinsamen Krankheit. Somit ist es an der Zeit Fragen über die Natur der verbleibenden genetischen Beiträge zur Asthma-Risiko zu stellen.

&# X02018; Fehlende Erblichkeit&# X02019; bei Asthma und allergischen Erkrankungen

Trotz der Erfolge von GWAS für die Entdeckung gemeinsamer Risiko Allele für viele komplexe Krankheiten und quantitative Phänotypen, nur ein geringer Teil der Erblichkeit von diesen Varianten berücksichtigt, wie jetzt offensichtlich für Asthma ist. Diese wurde als die & &# X02018; dunkle Materie&# X02019; oder &# X02018; fehlenden Erblichkeit&# X02019 ;, die ausführlich in der Literatur diskutiert worden (178. 179. 233 -244). Da der genetische Architektur von Asthma zu anderen verbreiteten Krankheiten in dieser Hinsicht ähnlich scheint, werden wir hier die möglichen Erklärungen für diese Beobachtungen zu überprüfen, die wir in drei Kategorien betrachten. Erstens, in der Regel die Genotypisierung Plattformen für GWAS verwendet sie befragen nicht alle Variation. Fehlende vom typischen GWAS sind seltene Varianten und Strukturvarianten, wie Kopienzahl Variation (CNV) und indels, die von SNPs auf die SNP-Genotypisierung Arrays nicht mit Tags versehen oder abgedeckt werden. Erstere wird nur durch direkte Sequenzierung nachgewiesen werden kann, und eine Reihe von laufenden Studien von Asthma sowie viele andere gemeinsame Krankheiten sollten Licht auf die Bedeutung der seltenen Varianten in der genetischen Architektur dieser Erkrankungen Schuppen, wie oben diskutiert. Strukturvariation ist im menschlichen Genom recht verbreitet, und da diese Polymorphismen in vollständige Deletionen oder Verdoppelungen von Genen führen sie eine potentiell wichtige Quelle der Variation in genetischen Studien der allgemeinen Krankheiten (245 -248) zu berücksichtigen. Derzeit ist jedoch Studien von Asthma (249. 250) durch die Tatsache begrenzt, dass die Strukturvarianten schlecht auf den SNP-Arrays dargestellt werden (251), so ist es immer noch unbekannt, ob Strukturvarianten erheblich zur genetischen Architektur von Asthma beitragen und allergischen Erkrankungen. Alternative Ansätze für CNVs umfassend Vermessung und indels werden immer mehr verfügbar und erschwinglich, so dass wir auch die Antwort auf diese Frage in naher Zukunft wissen sollten (252 -254).

Die zweite Quelle der &# X02018; fehlenden Erblichkeit&# X02019; ist die genetische Risiko durch Wechselwirkungen. Aktuelle GWAS Ansätze Test für Assoziationen zwischen den einzelnen SNP und der Erkrankung oder dem Phänotyp untersucht. Als Ergebnis wird GWAS stärkste sein für SNPs mit wesentlichen Auswirkungen auf das Krankheitsrisiko oder phänotypische Verteilungen zu erkennen. Die Prüfung auf Gen-Gen-Interaktionen (das heißt epistasis) in einer GWAS wird stark durch die enorme Mehrfachvergleichs Belastung entstehen behindert, wenn alle möglichen Paare von Genen Tests (das heißt für eine GWAS 500.000 SNPs verwenden, gibt es möglicherweise 500.000 &# X000d7; 500.000 oder 250 Milliarden Interaktionen zu testen). Obwohl es für das Studium Gen-Gen-Interaktionen Systembiologie und Netzwerk-Ansätze, diese Untersuchungsgebiet erhebliche Anstrengungen im Gange, um Entwicklung von Verfahren sind noch in den Kinderschuhen und hat noch nicht Aufschluss darüber, ob ein erheblicher Anteil der Erblichkeit von Asthma ist aufgrund Gen-Gen-Interaktionen. Im Gegensatz dazu wissen wir bereits, dass Gen-Umwelt-Interaktionen wichtige Determinanten Risiko für Asthma und allergischen Erkrankungen sind, wie vor kurzem überprüft (219). Obwohl genomweiten Gen-Umwelt-Interaktion Studien (GWIS) nicht die gleiche statistische Belastung als genomweite Studien zu Wechselwirkungen Gen-Gen tragen, benötigen sie immer noch sehr große Proben (255). Darüber hinaus sehr große Datensätze für GWAS verwendet haben typischerweise nicht gleichmäßig Umweltexpositionsdaten gemessen. Dennoch basiert auf den vielen gut replizierten Gen-Umwelt-Interaktion Auswirkungen auf Risiko für Asthma und allergische Erkrankungen (219. 256 -258), ist es wahrscheinlich, dass ein erheblicher Teil der fehlenden Erblichkeit für diese Phänotypen berücksichtigt werden durch Gen- Umwelt-Interaktionen.

Es ist möglich, dass die Schätzungen der Erblichkeit für viele komplexe Phänotypen aufgeblasen werden. Dies gilt insbesondere für die Schätzungen basieren auf Zwillingsstudien weil eineiigen Zwillingen nur nicht mehr ihrer Gene teilen [100%, einschließlich des Austauschs de novo Mutationen (235)] im Vergleich zu zweieiigen Zwillingen (

50%), aber sie teilen auch eine &# X02018; identisch&# X02019; Umwelt als tun zweieiigen Zwillingen. Zusätzlich kann die Erblichkeit eines bestimmten Merkmals variieren signifikant in verschiedenen Umgebungen (243) und für verschiedene phänotypische Untergruppen (242), von denen alle in den großen Proben für GWAS Studien erforderlich gepoolt werden. Als Ergebnis werden die Erblichkeit für das Merkmal in Untersuchung kann tatsächlich viel kleiner in den Proben in GWAS enthalten wegen Umwelt- und phänotypischen Heterogenität.

Weitere Überlegungen

In diesem Beitrag haben wir uns über den aktuellen Stand der genetischen Kopplungs- und Assoziationsstudien und das Licht, das diese Studien über die genetische Architektur von Asthma und allergischer Phänotypen vergossen haben zu konzentrieren. Wir glauben, dass das Feld an einem kritischen Punkt in Bezug ist über GWAS zu Bewegen der molekularen, zellulären und physiologischen Wirkungen von Variation bei assoziierten SNPs und Charakterisierung der Rolle der assoziierten Gene in der Pathogenese zu entwirren, wie durch einen Workshop, der kürzlich von der gesponserten vorgeschlagen national Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) der national Institutes of Health (NIH) (259). Wir sind der Meinung, dass solche Studien noch in den Kinderschuhen stecken und wird daher sein, die Themen der Zukunft Bewertungen auf Asthma und Allergien Genetik. Wir sind diesem Dach unter die Bedeutung von epigenetischen Modifikationen auf die Genexpression während der Entwicklung zu charakterisieren, als Genom-Modifikator als Reaktion auf Umwelteinflüsse und als möglicher Mechanismus für die Gen-Umwelt-Interaktionen (260 -265). Von einer genetischen Sicht wird es besonders wichtig sein, ob eine der Risiko-Assoziations Variation durch genetische Assoziation (oder Wieder Sequenzierung) Studien verändert epigenetische Modifikationen als Mechanismus Risiko einer Beeinträchtigung Krankheit entdeckt zu bestimmen.

Wir haben vernachlässigt auch das wichtige Gebiet der Pharmakogenetik (266), obwohl eine Reihe von pharmakogenetischen Beispiele in Asthma genannt werden können, einschließlich der bahnbrechenden Arbeiten auf dem Genotyp bei der ALOX5 Locus und Reaktion auf Leukotrien-Modifizierungsmittel (267 -271) und an der ADRB2 Locus und Reaktion auf inhalativen Beta-Agonisten (272 -275). Wir erwarten, dass viele weitere Beispiele für pharmakogenetische Wechselwirkungen als GWAS berichtet wird für Arzneimittelreaktion abgeschlossen werden im nächsten Jahr. Solche Studien können die Tür für die personalisierte Medizin in der Behandlung von Asthma-Patienten zu öffnen, und wird sicherlich im Mittelpunkt der künftigen Bewertungen sein.

Asthma und allergischen Erkrankungen: gleiche Krankheit oder gemeinsam genutzte Wege?

In der Einleitung dieser Überprüfung stellte wir diese Frage. Hier betrachten wir, ob genetische Studien Licht auf die Antwort vergossen haben. Wie oben erwähnt, weil die Asthmagenetik Feld wurde so von Kandidaten-Gen-Studien dominiert, in denen &# X02018; Kandidaten&# X02019; wurden auf ihre bekannte Funktion ausgewählt wird, wurden in den adaptiven oder angeborenen Immunantworten im allgemeinen oder in Th2-vermittelten Reaktionen insbesondere deren Rollen die meisten Gene, die für die Studie ausgewählt basiert. Somit wird das Paradigma von Asthma als &# X02018, allergische&# X02019; Krankheit in der genetischen Kreisen vorherrschte. Frühe Kopplungsstudien in &# X02018; Kandidat&# X02019; Regionen gefördert diesen Begriff, durch Verknüpfungen zum 11q Region beherbergt, das Gen, das für die hohe Affinität Fc Berichterstattung&# X003b2; Rezeptor, FCERB1 (276) und an den 5q-Region-Gene kodieren Th2 Zytokine beherbergen, einschließlich IL4 und IL13 (71 277).

Der erste Schlüssel Beweisstück dafür, dass Gene, die in nicht-allergisch, nicht-immune Wege eine wichtige Rolle bei Asthma Pathogenese kann der Bericht von ADAM33 als erste positionell kloniert Asthma / BHR-Gen (192) (Tabelle 3); in diesem Gen Assoziationen mit Variation in vielen unabhängigen Studien (zusammengefasst in 161), da repliziert. Dieses Gen wird in der glatten Atemwegsmuskulatur Zellen exprimiert und ist in der glatten Muskulatur und Gefäß Modellierung und Umbau (278. 279) wahrscheinlich beteiligt, obwohl Verbände mit allergischen Phänotypen haben auch (161) berichtet. In jüngerer Zeit eine große Studie von SNPs multizent in 14 Kandidatengene für keuchen und Allergie ergab, dass nur sehr wenige Kandidaten Beweise für einen Zusammenhang zeigte sowohl mit Asthma-Symptomen und erhöhten IgE-Spiegel (280), ferner, dass Asthma und Atopie was darauf hindeutet, sind nicht unterschiedliche Manifestationen der gleichen Krankheit. Die Ergebnisse der Meta-Analysen von Asthma GWAS hervorgehoben weiter die Bedeutung der nicht-immunen / Nicht-Allergie-Gene, wie durch die starke und konsistente Assoziation von SNPs an der 17q21-Locus mit der Kindheit Beginn Asthma, aber nicht mit Atopie belegt. Neue funktionelle Studien von ORMDL3 haben vorgeschlagen, dass es eine Rolle bei der epithelialen Zell-Umbau spielen könnten (207. 208). Weil in der Regel etwa 80% der Kinder mit Asthma auch atopischen oder allergischen Krankheit, sehr große Proben erforderlich sind Assoziationen zu umreißen, die an Asthma spezifisch sind oder Atopie. Damit ist der Beweis dafür, dass Verbände mit einer Variation an der 17q21-Locus zu Asthma ist spezifisch und nicht auf IgE-Spiegel in der GABRIEL-Konsortium Meta-Analyse gibt zwingende Beweise dafür, dass dieser wichtige Ort ist eine primäre Asthma-Anfälligkeit Locus, der unabhängig von atopischer wirkt, oder IgE vermittelter, Wege.

Im Gegensatz dazu haben die verbleibenden Asthma Gene, die aus den Meta-Analysen von Asthma GWAS entstanden auch mit atopischer Phänotypen und allergischer Erkrankungen in Verbindung gebracht worden. Wie oben diskutiert, Variationen in der TSLP, IL33. und IL1RL1 Gene haben Verbände mit vielen atopischen Phänotypen gezeigt, einschließlich Eosinophilen, Gesamt-Serum-IgE, allergische Erkrankungen (eosinophile Ösophagitis) und Atopie. Somit zeigen diese Daten, dass Asthma und allergischer Phänotypen von genetischen Veränderungen in einem gemeinsamen Weg der Immunregulation und Förderung von Th2 Cytokinproduktion durch Epithelzellen Zytokinen führen kann. Es ist verlockend, dass eine Fehlregulation dieser Wege in Richtung der späteren Entwicklung prädisponiert eines potenziell breites Spektrum von Krankheiten Individuen zu spekulieren. Abbildungsfehler in andere Bahnen können Krankheitsspezifität verleihen. So gemeinsame Allele an 17q21-Locus und / oder ADAM33 kann für die Entwicklung von Asthma, während relativ seltene Varianten im Filaggrin-Gen spezifisch sein (FLG ) Für atopische Dermatitis (281) spezifisch sein können. Wir gehen davon aus, dass zusätzliche Gene mit einer Spezifität für die oberen Atemwegserkrankungen und Nahrungsmittelallergien, zum Beispiel, sind noch nicht identifiziert werden.

Abschließende Bemerkungen und künftige Richtungen

Dies ist eine aufregende Zeit im Bereich von Asthma und Allergie Genetik, als eine Liste von gut validierten Suszeptibilitätsgene entstehen und definieren wichtige biologische Pfade. Als zusätzliche GWAS und Meta-Analysen für Asthma und allergische Phänotypen abgeschlossen sind, wird dieses Gen Liste zu erweitern und unser Verständnis für die gemeinsamen und einzigartigen Wege, die bei Personen mit der Krankheit dysreguliert sind, werden zu erweitern. Die großen Herausforderungen, die wir jetzt konfrontiert sind, die Auswirkungen der damit verbundenen Veränderung auf die Genregulation oder Funktion und der assoziierten Gene auf Asthma Pathogenese aufzuklären.

Danksagungen

Diese Arbeit wurde durch NIH Zuschüsse HL101651, HL101543, HL70831, HL85197 zu C.O unterstützt .; T.C.Y. wird von der National Science Council von Taiwan gewähren NSC 98-2314-B-182A-008-MY3 und Chang Gung Memorial Hospital gewähren CMRPG260293 unterstützt.

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