Thyroid tumour

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Thyroid tumourAutoren

  • Carole A. Spencer, Ph.D.
  • Professor of Medicine der University of Southern California Direktor USC Endocrine Laboratories USC Endocrine Laboratory 126 W. Del Mar Blvd. Pasadena, CA 91105-2508 Department of Medicine Univ of Southern California, Medical School 2025 Zonal Ave. Los Angeles, CA 90033-4526 Lab Toll Free Tel: 855 224 7111 Lab Toll Free Fax: 855 224 7123

In den letzten vierzig Jahren zur Verbesserung der Sensitivität und Spezifität der Schilddrüse Testmethoden haben sich dramatisch klinische Strategien zur Erkennung und Behandlung von Erkrankungen der Schilddrüse beeinflusst. In den 1950er Jahren war nur ein Schilddrüsen-Test zur Verfügung eine indirekte Schätzung des Gesamt-Serum (frei + proteingebundenen) Thyroxin (T4) Konzentration, um das Protein gebundenes Jod (PBI) Technik (1,2). Seit 1970 technologische Fortschritte in Radioimmunoassay (RIA) (3-6), immunometrischen Assay (IMA) (7,8) und in jüngerer Zeit Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS / MS) Methodologien (9-12) haben progressiv die Spezifität, Reproduzierbarkeit und Empfindlichkeit der Schilddrüse Testmethoden verbessert (13,14). Derzeit Serum-basierte Immunoassays und LC-MS / MS-Techniken sind für die gesamten und freien Schilddrüsenhormone zu messen, Thyroxin (T4) und Trijodthyronin (T3) Konzentrationen sowie die Hypophyse Schilddrüse Stimulator, Thyrotropin (Thyroid Stimulating Hormone, TSH ) und dem Schilddrüsenhormon-Vorläuferprotein, Thyroglobulin (Tg) (12,15-18). Zusätzlich können die Messungen des Schilddrüsenhormons erfolgen Bindungsproteine, Thyroxin-bindendes Globulin (TBG), Transthyretin (TTR) / Präalbumin (TBPA) und Albumin (18). Die Erkenntnis, daß Autoimmunität eine Hauptursache von Schilddrüsenfehlfunktion darstellt, auf die Entwicklung von Tests zum Nachweis von Schilddrüsen autoautoantibodies wie Schilddrüsen-Peroxidase-Antikörper (TPOAb), Thyreoglobulin-Antikörper (TgAb) und TSH-Rezeptor-Antikörper (TRAb) geführt hat (13,19- 24). Derzeit werden Schilddrüse Tests in erster Linie auf Serumproben unter Verwendung von manuellen oder automatisierten Immunoassay-Verfahren unter Verwendung spezifischer Antikörper-Reagenzien an diese Liganden gerichtet (13,25) oder LC-MS / MS-Techniken verwendet, um freie Hormon moeities (FT4 und FT3) in Dialysat messen und Ultrafiltrate (9,10,26-29) oder Thyroglobulin nach der Alkylierung und Trypsinisierung (12,17). Allerdings Sensitivität, Spezifität und Normungsfragen führen noch immer zu erheblichen zwischen-Verfahren Variabilität für viele dieser Tests (8,12,23,28,30-33). Zur Lösung dieses Problems werden neue Leistungsstandards von den Berufsverbänden werden sowie technologische Fortschritte von Geräteherstellern (10,13,33-36) unternommen etabliert. Dieses Kapitel soll einen Überblick über den aktuellen Status und die Grenzen der Schilddrüse Testmethoden am häufigsten in der klinischen Praxis verwendet zu geben und gemäß den geltenden Richtlinien empfohlen (13,34,37-40).

Thyroxin (T4) zirkuliert etwa 99,97% gebunden an Plasmaproteine: TBG (60-75%), TTR / TBPA (15 -30%) und Albumin (

10%). Im Gegensatz dazu beträgt etwa 99,7% der Trijodthyronin (T3) Protein-gebunden, hauptsächlich an TBG (18,27,41). Total (frei + proteingebundenen) Konzentrationen der Schilddrüsenhormone (TT4 und TT3) zirkulieren in nanomolaren Konzentrationen und sind wesentlich leichter zu messen als die freien Hormon-Einheiten (FT4 und FT3), die im Bereich pikomolare zirkulieren. Das Serum TT4 Messung wurde durch die Entwicklung einer Vielzahl von Technologien in den letzten vier Jahrzehnten entwickelt. Doch trotz Änderungen in der Methodik von PBI in den 1950er Jahren zu kompetitiven Proteinbindungstests in den 1960er Jahren, zu RIA in den 1970er Jahren und jetzt LC-MS / MS-Verfahren, hat es in all seinen Formen blieb ein bemerkenswert robust Bestimmung (Abbildung 1) (42-48). Es ist in erster Linie aus diesem Grund, dass die jüngsten Studien beschäftigt insgesamt empfehlen, eher als freies T4 als die bevorzugte Methode für die Schilddrüsenstatus in der Schwangerschaft zu bewerten und kritische Erkrankung [Abschnitt 3C (ii)] (40,42,49). Vor kurzem haben primäre T4 und T3 Kalibrator Standards verfügbar sind, und die Messungen basierend auf LC-MS / MS weiter verbessert die Standardisierung dieser Tests (10,28). Am häufigsten TT4 und TT3 Konzentrationen gemessen durch kompetitive nichtisotopische Immuntestverfahren auf automatisierten Plattformen durchgeführt, die Enzyme, Fluoreszenz oder Chemilumineszenz-Moleküle als Signale (14,25) (27) verwenden. Gesamthormon Methoden erfordern die Einbeziehung von Inhibitoren, wie 8-Anilino-1-naphthalin-sulfonsäure, Hormon zu blockieren, um Serumproteine, um Bindungshormon zu erleichtern, um den Antikörper Bindungsreagens (50-53). Serum TT3 Methodenentwicklung hat, dass von TT4 einher. Allerdings falten Zehn die untere TT3 Konzentration eine deutliche Empfindlichkeit und Genauigkeit Herausforderung trotz der Verwendung von höheren Probenvolumina (3,54-61) präsentiert. Zwischen-Verfahren zur Messung Variabilität Gesamt Hormone (TT4 und TT3) wurde nun durch die Verwendung von hochgereinigten Präparationen von kristallinem L-Thyroxin und L-Triiodthyronin und durch Festlegung von Referenz LC-MS / MS-Techniken gesenkt worden ist (28,30,61) . Gegenwärtig sind die meisten beobachteten Assay-Variabilität betrifft wahrscheinlich Unterschiede zwischen den Kalibratoren und Patientenseren und die Effizienz des Blockierungsmittels von verschiedenen Herstellern (30,58,62,63) eingesetzt Matrix.

A. Klinischer Nutzen von TT4 und TT3 Messungen

DDie diagnostische Genauigkeit der Gesamthormonmessungen würde, dass der freie Hormontests proportional sein, wenn alle Patienten ähnliche Bindungsproteinkonzentrationen (18,27,64) hatten. Zum Beispiel wurde eine Studie berichtet, dass ein Blut TT4 Screening Kabel lt; 7,6 ug / dL (lt; 98 nmol / L) als gültiger Screening-Test für angeborene Hypothyreose (65) dienen. Leider sind viele Bedingungen allgemein in der klinischen Praxis angetroffen werden mit TBG-Anomalien, die die Verhältnismäßigkeit der insgesamt freien Schilddrüsenhormon Beziehung (Tabelle 1) verzerren. Darüber hinaus haben einige Patienten Schilddrüsenhormonbindung Albumine (dysalbuminemias), Schilddrüsenhormon-Autoantikörper, oder Medikamente einnehmen, die Gesamthormonmessungen diagnostisch unzuverlässig [Tabelle 1 machen & Abschnitt 3E] (14,66-70). Folglich sind Messungen TT4 und TT3 selten als Stand-alone-Tests verwendet werden, werden aber typischerweise in Verbindung mit einer direkten TBG Messung oder einer Schätzung der Bindungsproteine ​​verwendet [d.h. ein Schilddrüsenhormonbindungsverhältnis Test, THBR, [Abschnitt 3Ba (ii)] verwendet, um einen freien Hormon-Index (FT4I oder FT3I) zu berechnen. Dieser Index Ansatz korrigiert effektiv für die am häufigsten auftretenden Abweichungen der Schilddrüsenhormonbindungsproteine, die Gesamthormonmessungen [Abschnitt 3Ba] (42,71,72) verzerren.

(A) TT4 und TT3 Referenzbereiche

Obwohl insgesamt T4 Referenzbereiche zu einem gewissen Grad in Abhängigkeit von den angewandten Methoden variieren, haben sie 58 bis 160 nmol / L angenähert (4,5-12,5 ug / dL) für mehr als vier Dekaden (Abbildung 1) (42). Derzeit gibt es erneutes Interesse an TT4 Messungen bevorzugt zu FT4 Schätzung Tests mit der Schwangerschaft zu überwachen, wenn der nicht-schwangeren Referenzbereich um einen Faktor von 1,5 eingestellt wird für die vorhersehbare TBG Höhe zu kompensieren (40,42,73-77) . Wie bei TT4, sind Serum TT3 Werte Methode abhängig zu einem gewissen Grad und haben Annäherung Referenzbereiche auf 1,2 2,7 nmol / L (80 -180 ng / dL) (59). In einer aktuellen Studie, die gleichzeitige Messung von TT4 und TT3 in Serum unter Verwendung von LC / MS / MS berichtet vergleichbare Werte zu TT4 und TT3 Immunoassay (48). LC / MS / MS-Messung von TT4 und TT3 hat auch Werte festgelegt für die drei Trimester der Schwangerschaft (78).

Der Anstoß freie Hormontests zu entwickeln, hat die hohe Frequenz der Bindungsprotein-Anomalien in der klinischen Praxis, vor allem die hohe TBG Zustand der Schwangerschaft (Tabelle 1) aufgetreten. Im Einklang mit der Hypothese, freie Hormon, wird angenommen, dass die Minuten freie Anteil des Hormons (0,02% im Vergleich zu 0,2% für FT4 gegen FT3, jeweils) für biologische Aktivität auf zellulärer Ebene verantwortlich ist (18,64,79). Daraus folgt, dass der freie Hormonmessungen die physiologischen Wirkungen von Schilddrüsenhormonen besser als Gesamthormonkonzentrationen zu reflektieren, wenn bindende Proteine ​​sind abnormal (18). Freie Hormon Methoden fallen in zwei Kategorien — direkte Methoden, die eine physische Trennung der frei von proteingebundenen Hormon und Schätzung Tests verwenden, die entweder (a) eine freie Hormon «Index» aus einer TBG Schätzung und Messung des Gesamthormon berechnen oder, (b) ein Immunoassay, der einen Antikörper verwendet eine kleine Menge des Gesamthormon vorgeblich proportional zur freien Hormonkonzentration zu maskieren. Es ist wichtig zu erkennen, dass kein freies Hormon-Test in allen klinischen Situationen universell gültig ist. Index-Tests (FT4I und FT3I) sowie FT4 und FT3 Immunoassays sind alle Protein-abhängigen zu einem gewissen Grad und am meisten anfällig FT4 bei Patienten mit signifikanten Abnormalitäten in Schilddrüsenhormon zu verstehen oder überschätzen Bindungsproteine ​​(11,26,32,67 , 80-84). Auch direkte Methoden, die Gleichgewichtsdialyse oder Ultrafiltration [Abschnitt 3A] sind nicht immun gegen technische Probleme im Zusammenhang mit Verdünnung, Adsorption, Temperatur oder dem Einfluss von endogenen Bindungsprotein-Inhibitoren (85-88) beschäftigen. Obwohl die diagnostische Genauigkeit der freien Hormon Methoden können nicht entweder von einem Verfahren vorhergesagt werden s Klassifizierung oder durch einen In-vitro-Test der technischen Gültigkeit wie Verdünnung (27,83,89-91), die überlegene Log / Linear-TSH / FT4 Beziehung mit direktem FT4 Verfahren (Ultrafiltration mittels LC-MS gefolgt gesehen / MS) unterstreicht die Minderwertigkeit der aktuellen FT4-Immunoassays (11,92,93).

A. Direkte FT4 und FT3 Methoden

Direkter Frei Hormon Verfahren verwenden Gleichgewichtsdialyse (10,95-97), Ultrafiltration (9,11,86,98-101) oder Gelfiltration (102), um die mehr als geringe Menge an freiem Hormon aus der dominanten proteingebundenen Anteil zu trennen. Da diese Techniken technisch anspruchsvoll, unbequem und teuer sind, sind sie in der Regel nur leicht in Referenzlaboratorien zur Verfügung (27103). Obwohl er als Referenzmethoden, Gleichgewichtsdialyse und Ultrafiltrationstechniken betrachtet kann in der Probe, Verdünnung, pH-Wert, Adsorption Fehler oder Temperaturempfindlichkeit (32,86-88,104-107) zu Bindungsinhibitoren aufgrund von Ungenauigkeiten verursachen unter- oder überschätzen oder FT4 anfällig . Direkter Frei Hormon Methoden werden in erster Linie zur Beurteilung der Schilddrüse Status von ungewöhnlichen Patienten anzeigt FT4-Immunoassay-Werte verwendet, die mit TSH diskordanten erscheinen. Direkte Verfahren sind auch als Referenz für die Zuweisung von Kalibratorwerte für FT4-Immunoassay-Tests [diskutiert in Abschnitt 3Bb] (10.108) verwendet.

(A) Equilibrium Dialyse

Frühe Gleichgewichtsdialyseverfahren verwendet, I-131 und später I-125 markiertem T4 Tracer T4 den freien Fraktion zu messen, die, wenn sie von einem Gesamthormonmessung multipliziert wird, um eine Schätzung der freien Hormonkonzentration ergab (95). Anschließend symmetrische Dialyse, bei dem Serum ohne Verdünnung dialysiert oder eine nahezu physiologischen Medium wurde unter Verwendung verwendet Verdünnungseffekte zu überwinden (85,87,109). In den frühen 1970er Jahren eine höhere Affinität T4-Antikörper (gt; 1 1011 L / mol) und eine hohe spezifische Aktivität T4-I125 Tracer wurden verwendet, RIA-Methoden zu sensibilisieren, um direkt FT4 und FT3 messen in Dialysate und Ultrafiltrate (6,32,47,97,98,103,110-112). Nachbesserungen physiologischer Pufferverdünnungsmittel verwendet und eine verbesserte Dialysezelle Design (87.112). Kürzlich, LC / MS / MS wurde für die Messung von freiem T4 Konzentrationen von Dialysaten und Ultrafiltrate (10,11,28,107,108) als internationale Referenzverfahren angenommen.

(B) Ultrafiltrationsverfahren

Einige neuere Studien haben verwendeten Ultrafiltrationsproteingebundenen T4 vor der LC / MS / MS-Messung von FT4 im Ultrafiltrat (92107113114) zu entfernen. Direkte FT4 Messungen, die Ultrafiltration verwenden, sind manchmal höher als bei Gleichgewichtsdialyse gesehen, weil die Ultrafiltration Verwässerungseffekte vermeidet (100). Weiterhin ist die Ultrafiltration nicht dialysierbar Inhibitoren von T4-Proteins beeinflusste Bindung, kann unter Bedingungen vorliegen, wie nicht-thyroidale Krankheit (NTI) (100). Jedoch kann die Ultrafiltration fehleranfällig sein, wenn es nicht zu einer vollständig proteingebundenes Hormon ausschließen und / oder es ist die Adsorption des Hormons auf den Filter, Glaswaren und Schläuche (32,86,101). Darüber hinaus ist die Ultrafiltration temperaturempfindlich, so dass die Ultrafiltration bei Umgebungstemperatur (25 ° C) wird FT4 Ergebnisse berichten, die 67 Prozent niedriger als die Ultrafiltration bei 37 ° C (88113) ausgeführt sind. Eine gute Korrelation zwischen direkten FT4 Messungen Gleichgewicht Dialyse gegen Ultrafiltration vor der LC / MS / MS wurde unter Verwendung gezeigt (113).

(C) Gel Absorptionsverfahren.

Einige frühe direkte FT4 Methoden Sephadex LH-20 Säulen verwendet zu trennen frei von gebundenem Hormon vor dem freien T4 aus der Säule zur Messung durch einen empfindlichen RIA eluierenden. Da jedoch aus einer Vielzahl von technischen Fragen, basierten Assays auf dieser methodischen Ansatz sind jetzt selten verwendet (27.102).

B. Indirekte FT4 und FT3 Schätzung Tests

Die Mehrheit der FT4 und FT3 Methoden nur freie Hormon schätzen. FT4 und FT3 Estimate Tests verwenden entweder zwei-Test «index» Ansatz oder ein Immunoassay «Sequestrierung» Methode (9,27,83,103,115,116). Trotz Hersteller Ansprüche, alle aktuellen FT4 und FT3 Schätzung Tests sind Bindungsprotein abhängig zu einem gewissen Grad. In der Tat hat eine aktuelle Studie, dass die FT4 Immunoassays mit insgesamt besser korreliert als freie T4-Konzentrationen, obwohl diese Schlussfolgerung (81,115-117) bestritten wurde.

(A) Zwei Test-Index Methoden (FT4I und FT3I)

Freie Hormon Index (FT4I und FT3I) Verfahren basieren auf einer einfachen Berechnung basiert in der Regel, die die Gesamthormonkonzentration für den Einfluss von abnormalen Bindungsproteine ​​mathematisch korrigiert, vor allem TBG. Diese Indizes wurden verwendet, um freie Hormonkonzentrationen für mehr als 40 Jahren schätzen und benötigen zwei separate Messungen (118.119). Die erste Messung ist die gesamte Hormonkonzentration (TT4 oder TT3) [Sektion 2], die zweite Messung eine Bewertung der Bindungsproteinkonzentration unter Verwendung von entweder (i) eine direkte TBG-Immunoassay, (ii) ein Schilddrüsenhormon Bindungsverhältnis (THBR) oder «Uptake» Test oder (iii) eine Isotopen-Bestimmung des freien Hormons Fraktion (27,80,120,121).

(I) TBG Immunoassays Trotz Berichten, dass Indizes THBR bevorzugt unter Verwendung von TBG zu lenken diagnostisch überlegen zu sein scheinen (122), können freie Hormon-Indizes berechnet unter Verwendung direkter TBG-Messung (TT4 / TBG) diagnostische Genauigkeit über den Einsatz von THBR verbessert bieten, wenn die Gesamthormonkonzentration abnormal ist hoch (dh Hyperthyreose) oder wenn medikamentöse Therapien stören THBR Tests (70). Allerdings ist die TT4 / TBG-Index nicht unabhängig von der TBG-Konzentration, noch ist es richtig, für Albumin oder Transthyretin-Bindungsprotein-Anomalien (Tabelle 1) (71,72,80,123,124).

(Ii) Thyroid Hormone Binding Ratio (THBR) / Uptake Tests

Der Erste T3-Aufnahme in den 1950ern entwickelten Tests eingesetzt, um die Partitionierung des T3-Tracers I131 zwischen den Plasmaproteinen in der Probe und einer inerten Scavenger (red Zellmembranen, Talkum, Holzkohle, Ionenaustauschharz oder ein Antikörper) (27,125-127). Das Aufnahme von T3 Tracers auf den Scavenger vorgesehen eine indirekte gegenseitige Schätzung der TBG-Konzentration der Probe. Zunächst Tests T3-Aufnahme wurden als Prozent uptakes (frei / Gesamt Tracer) berichtet. Typischerweise hatten Seren mit normalen TBG-Konzentrationen etwa 30 Prozent des T3 Tracers durch den Scavenger aufgenommen. Während der 1970er Jahre wurden durch Ersetzen I131-T3 Tracern durch I125-T3 Methoden verfeinert, uptakes basierend auf dem Verhältnis zwischen dem Absorptionsmittel und insgesamt minus saugfähige Zählwerte Berechnung und die Ergebnisse, ausgedrückt als Verhältnis mit normalen Seren exprimierenden einen zugewiesenen Wert von 1,00 (120) . Historisch gesehen, wie die Verwendung von T3 bis T4 Tracer entgegengesetzt war aus praktischen Gründen gemacht. Diese bezogen sich auf die zehnfache der Affinität von TBG für T3 im Vergleich zu T4 niedrigeren, dass ein höherer Prozentsatz an T3-Tracer erleichtert wird durch den Fänger aufgenommen und ermöglicht niedrigere Isotopen Zählzeiten. Da sich die gegenwärtigen Methoden nicht isotopische T4 oder T3-Analoga, die Zeit zu zählen ist kein Thema mehr. THBR Methoden basierend auf T4-Bindung sind wahrscheinlich besser geeignet für für T4-bindendes Protein Effekte zu korrigieren, aber dieses Problem wurde ausgiebig untersucht nicht (128). Obwohl THBR Tests alle bis zu einem gewissen Grad TBG abhängig sind, produzieren sie in der Regel normale FT4I und FT3I Werte, wenn TBG Anomalien mild (das heißt der Schwangerschaft und Östrogen-Therapie) sind (42,80,118,119,129). Allerdings scheitern diese Versuche oft FT4I und FT3I Werte zu normalisieren, wenn euthyroid Patienten grob abnorme Bindungsproteine ​​wie angeborene TBG Extreme, Familial Dysalbuminemic Hyperthyroxinämie (FDH), Schilddrüsenhormon-Autoantikörper, nicht-thyroidal Krankheit (NTI) oder Medikamente haben, die direkt oder indirekt Schilddrüsenhormone beeinflussen Bindung an Plasmaproteine ​​(27,67-70,80,83,129-139).

Die ersten freien Hormontests in den 1960er Jahren entwickelt wurden Indizes aus dem Produkt der freien Hormonfraktion isotopisch durch Dialyse gemessen, berechnet und TT4 gemessen von PBI und später RIA (95.121.140). Diese frühen isotopische Detektionssysteme waren technisch anspruchsvoll und enthalten Papier-Chromatographie, Elektrophorese, Magnesiumchlorid Fällung und Säulenchromatographie (95,111,141-143). Der Ansatz freie Fraktion Index wurde später erweitert, um die Ultrafiltration und symmetrische Dialyse, wobei letztere die Rate der Übertragung von isotopenmarkierte Hormon über eine Membran-Mess Trennen von zwei Kammern die gleichen unverdünnten Probe enthält (67,98,100,109,140,144,145). Ultra- und symmetrische Dialyse hatte den Vorteil der Beseitigung der Verwässerungseffekte, die Tracer-Dialysewerte beeinflusst (85,87). freie Hormon Indizes berechnet jedoch ein Isotop-freie Fraktion verwenden, sind nicht völlig unabhängig von der TBG-Konzentration und darüber hinaus werden durch tracer Reinheit beeinflusst und der Puffermatrix verwendet (81,112,141,142,146,147).

(Iv) Der klinische Nutzen von Zwei-Test-Index Methoden

Die Zwei-Test FT4I Index Ansatz für die Überwachung von schwangeren Patientinnen und Patienten im Krankenhaus mit NTI (13,42,148) an freiem Hormon Immunoassay-Verfahren bevorzugt worden. Dies liegt daran, das Bindungsprotein-Anomalien in der Schwangerschaft und NTI können verfahrensspezifische Auffälligkeiten in FT4-Immunoassay-Werte, so dass die Referenzbereiche für nicht schwangere ambulante Probanden verursachen keine Anwendung (42,148-150). Im Gegensatz dazu gilt das nicht-schwangeren ambulanten FT4I Referenzbereich sowohl auf der Schwangerschaft und hospitalisierten Patienten mit NTI (42,76,150,151).

(B) Freie Schilddrüsenhormon Immunoassay-Methoden (FT4 und FT3)

Derzeit sind die meisten klinischen Labors verwenden automatisierte Immunoassays Serum FT4 und FT3-Konzentrationen (25) zu schätzen. Diese Verfahren werden mittels gravimetrischer Standards oder Kalibratoren kalibriert durch eine direkte Referenzmethode Werte zugewiesen [Abschnitt 3A] (6,10,89). Freie Hormon Immunoassays basieren auf dem Prinzip, einen spezifischen Antikörper der Verwendung einer geringen Menge der Gesamthormon zu maskieren, so dass die fraktionierte Belegung von Antikörper-Bindungsstellen durch das freie Hormonkonzentration bestimmt (27.152.153). Der Schlüssel für die Gültigkeit dieser Methoden ist es, Bedingungen zu verwenden, die die frei an proteingebundenen Hormon Gleichgewicht halten und Verdünnungseffekte zu minimieren, die den Einfluss von irgendwelchen endogenen Inhibitoren schwächen, die in der Probe (79,85,87,109,154) vorhanden sein können. Der tatsächliche Anteil der Gesamthormon sequestriert (1-3%) variiert mit dem methodologic Design aber bei weitem übersteigt die tatsächliche freie Hormonkonzentration (6155). Leider erscheinen, aktuelle freie Hormon Immunoassays, insbesondere FT3, variabler und weniger zuverlässig zu sein, als Gesamthormonmessungen (63,90,156). Erhebliche Verwirrung umgibt immer noch die Nomenklatur der FT4 Tests und Kontroverse in Bezug auf die technische Gültigkeit der Messungen selbst und ihre klinischen Nutzen in pathophysiologischen Bedingungen im Zusammenhang mit anormalen Bindungsproteine ​​(Tabelle 1) (6,14,27,83,115,116). Seit dem ursprünglichen Ein-Schritt analog Tests wurden in den 1970er Jahren zur Verfügung, der Begriff analog hat in Verwirrung (27,83,115,116,155) verstrickt werden. Trotz der Verbesserungen, Strom erscheinen freie Hormon Immunoassays noch empfindlich gegenüber Veränderungen im Serumalbumin und abnormale Bindungsproteine ​​sowie bestimmte Medikamente, hohen freien Fettsäuren (FFA) Ebenen oder Hormonbindungsinhibitoren glaubte in Seren werden von Patienten mit nicht-thyroidal Krankheiten (NTI) (14,67,84,91,115-117,146,157-160). In der Tat hat eine kürzlich durchgeführte Studie gezeigt, dass FT4 Immunoassay Werte korrelieren mit sowohl TBG und Albuminkonzentrationen und nicht umgekehrt mit TSH ergeb in Diskordanzen zwischen FT4 gemessen durch Immunoassays und direkte Verfahren (11,93). Im Gegensatz dazu ist eine starke inverse Log / Linear-TSH / FT4 Beziehung und keine TBG oder Albumin Korrelationen wurden gesehen, wenn eine direkte LC / MS / MS-Methode (11) verwendet wird. Drei allgemeine Ansätze wurden FT4 und FT3 Immunoassay-Verfahren zu entwickeln: (i) Zwei-Schritt-markiertes Hormon; (Ii) Ein-Schritt-markierten Analogen; und (iii) markierte Antikörper-Tests (27,83).

(I) Two-Step, Beschriftete-Hormone / Rücktitration FT4 und FT3 Methoden

Das zweistufige Ansatz wurde zuerst von Ekins und Kollegen in den späten 1970er Jahren entwickelt und wird noch für einige Verfahren verwendet (27,83,89,91,161-164). Zwei-Schritt-Verfahren verwenden typischerweise immobilisiertem T4 oder T3-Antikörper (für FT4 und FT3 Immunoassays, respectively) einen kleinen Anteil des Gesamthormons aus einer verdünnten Serumprobe zu maskieren, ohne die ursprüngliche freie stören an proteingebundenen Gleichgewicht. Nach dem Entfernen ungebundenen Serumbestandteile durch Waschen, eine markierte Sonde (125-I T4 oder hochmolekularen T4-Konjugat) hinzugefügt unbesetzt Antikörper-Bindungsstellen zu quantifizieren, die umgekehrt zu der freien Hormonkonzentration bezogen werden (26,83). Nach dem Waschen wird die Menge an Markierung auf der Festphasen-Antikörper gebunden quantifiziert (27,83,137,157,165,166).

(Ii) One-Step, Beschriftete Hormon-Analog FT4 und FT3 Methoden

Classic «Ein-Schritt» -Verfahren verwenden, Hormonanaloga molekulare Strukturen aufweisen, die mit Serumproteinen zu sein, nicht-reaktiven Anspruch sondern können mit freiem Hormon für nicht belegte Antikörper-Bindungsstellen (83,89,152) zu konkurrieren. Das Prinzip dieser Methoden ist, dass Untermauerung hormon Analoga gekoppelt mit einem isotopischen oder nicht-isotopischen signalerzeugenden Molekül, das für eine begrenzte Anzahl von Antikörper-Bindungsstellen in einem klassischen kompetitiven Immunoassay-Format mit freiem Hormon konkurriert. Obwohl konzeptionell attraktiv, und trotz frühen Ansprüche des Erfolgs mit diesem Ansatz freie Hormon zur Messung unabhängig von bindenden Proteinkonzentrationen, war es schwierig, zufriedenstellende Ergebnisse in der Praxis zu erreichen, (115-117,167, 168). In der Tat haben die jüngsten Studien, die diese Analoga gezeigt haben eindeutig Protein-Bindungsfähigkeit und sind bestenfalls freie Hormon Schätzung Tests, die nur minimale Vorteile gegenüber Gesamthormonassays (11.169) bieten. Ursprünglich wurden diese Methoden entwickelt, um normale FT4 Werte in hohen TBG-Zustände (zB Schwangerschaft) geben, aber später gefunden wurden in Gegenwart von abnormalen Albuminkonzentrationen sekundär zu Familial Dysalbuminemic Hyperthyroxinemias (FDH), nicht-thyroidal Erkrankungen (NTI) schlechte diagnostische Genauigkeit zu haben, , hohe freie Konzentrationen Fettsäure oder Schilddrüsenhormon-Autoantikörper (53,67,83,131,137,148,158,163,165,166,168,170-180).

(Iii) gekoppelter Antikörper FT4 und FT3 Methoden

Der markierte Antikörper Verfahren stellen kompetitive Immunoassays, die freie Hormon als Funktion der Bruch Belegung von Hormon-Antikörper-Bindungsstellen mit spezifischen immunoabsorbants messen die nicht besetzten Antikörper-Bindungsstellen in der Reaktionsmischung (6,27,89,91,156) zu quantifizieren. Die physikochemischen Theorie der analog-basierten markierten Antikörper Methoden würde vorschlagen, dass sie als markiertes Hormon-Analog-Verfahren auf die gleichen Fehler wie anfällig wäre oben beschrieben. Jedoch verleihen die physikochemischen Unterschiede gegenüber der Bindung von markiertem Antikörper an den festen Träger entstehenden kinetischen Unterschiede, die für die endogene Bindungsproteine ​​zu einer verringerten Affinität analog führen und damit zuverlässigere freie Hormonmessungen (156.181) zu erzeugen. Aus diesem Grund wurde der markierte Antikörper Ansatz für eine Anzahl von Strom automatisierten Immunoassay-Plattformen begünstigt werden (25.182.183).

C. Klinischer Nutzen von FT4 und FT3 Messungen

Leider kann die diagnostische Genauigkeit eines freien Hormonbestimmung nicht aus seiner methodologic Klassifikation (27,83,90) vorhergesagt werden. Doch trotz dieser Mängel haben diese Tests in den allgemeinen Gebrauch kommen wegen ihrer diagnostischen Nutzen.

Freie Hormontests (FT4 oder FT3) sind am häufigsten in den Vorzug Gesamthormonmessungen (TT4 oder TT3) verwendet, um die diagnostische Genauigkeit zu verbessern Hypo- und Hyperthyreose in Patientenpopulationen zu erfassen, dass Personen mit dem Schilddrüsenhormon enthalten können Anomalien Bindung, wie in Tabelle 1 ist es jedoch gängige Praxis TSH als First-Line-Test in den meisten klinischen Einstellungen [§ 4e] zu verwenden, während FT4 oder FT3 Messungen verbannen zu der zweiten oder dritten Zeile Tests (FT4 gegen FT3, beziehungsweise) Situationen zu untersuchen, in dem TSH-Anomalien sind (13,37) gefunden. Die Ausnahme von dieser Regel tritt in diesen ausgewählten Bedingungen, bei denen TSH diagnostisch unzuverlässig sein können, in dem Fall FT4 die erste Online-Test der Wahl wird. Solche Bedingungen Perioden der instabilen Schilddrüsenstatus enthalten (die frühe Phase der Hypo- oder Hyperthyreose behandelt werden), wenn Hypothalamus-Hypophysen Dysfunktion anwesend sein vermutet wird, oder wenn die Patienten Medikamente wie Glukokortikoide einnehmen, die TSH-Sekretion (13 sind dafür bekannt, zu beeinflussen, 70,184-188).

Diskordanzen zwischen TSH und FT4 auf derselben Probe kann ein diagnostisches Dilemma gelegentlich gemessen verursachen. Es sollte jedoch erkannt werden, dass die intrinsische Log / Linear-TSH / FT4 Verhältnis diktiert, dass bescheidene Verringerungen der TSH (0,05 bis 0,3 mIU / L) oder bescheidene Erhöhungen (3 bis 10 mIU / L), nicht in Verbindung gebracht werden zu erwarten mit Änderungen in FT4 Werte außerhalb des normalen Referenzbereich (7,13,189,190). Wenn eine schwere TSH / FT4 discordance beobachtet wird, sollte der erste Schritt sowohl TSH und FT4 mit einem anderen Hersteller Plattform erneut Maßnahme ein Assay Interferenzproblem mit auszuschließen entweder der FT4 und / oder TSH-Messungen. Solche FT4 Probleme führen häufig von Veränderungen in einem Schilddrüsenhormon-Bindungsprotein (oft Albumin) oder ein Medikament Interferenz [Abschnitte 3E und 7] (27,66,67). Auf der anderen Seite, ist die häufigste Ursache für einen falsch hohen TSH Ergebnisse ist Testinterferenz von einem humanen Anti-Maus (HAMA) oder eines endogenen TSH-Antikörper [Abschnitt 7c (i)] (191-193).

Aktuelle FT4 Testmethoden noch nicht ausreichend Validierung im Krankenhaus, in dem empfangene eine Vielzahl von nicht-thyroidal Krankheiten und medikamentöse Therapien sind häufig anzutreffen, die die diagnostische Genauigkeit der beiden Schilddrüsenhormone und TSH-Tests (13,27 zu beeinträchtigen, sind bekannt, 85103148172). Insbesondere gibt es drei Hauptkategorien von hospitalisierten Patienten, die besondere Aufmerksamkeit verdienen. Es sind dies: a) Patienten ohne bekannte Funktionsstörung der Schilddrüse, die entweder eine erhöhte oder verminderte TT4 gleichzeitig mit NTI aufweisen; b) Patienten mit primärer Hypothyreose und gleichzeitig schwere NTI und c) Patienten mit Hyperthyreose und gleichzeitig NTI (157.172.194). Weil die diagnostische Zuverlässigkeit der FT4 Tests in kranken hospitalisierten Patienten fraglich ist, ist es empfehlenswert, dass eine Kombination von sowohl einem T4 (vorzugsweise TT4) und einem TSH-Test für die Beurteilung der Schilddrüsenstatus in dieser Einstellung (13.148.195) eingesetzt werden. In den meisten klinischen Situationen diskordanten FT4 und TSH Ergebnisse beziehen, der TSH-Test ergibt in der Regel die meisten diagnostisch zuverlässige Ergebnisse, vorausgesetzt, dass der Patient nicht Medikamente wie Glukokortikoide und Dopamin empfängt, die direkt die TSH-Sekretion oder Bedingungen hemmen, die Hypophyse Versagen beinhalten (70.187 ). Repetitive TSH-Tests besonders hilfreich sein kann, die Ursache der anormalen FT4 Ergebnisse in Aussortieren als Wiederholungs TSH-Werte werden wieder in Richtung der Zeit normal Trend, wenn die TSH-Anomalie ergibt sich aus den akuten Wirkungen von NTI allein, während die Anomalie wird anhalten, wenn sie fällig ist zu zugrunde liegenden Schilddrüsendysfunktion (151).

D. FT4 und FT3 Referenzbereiche

E. Störfaktoren mit FT4 und FT3 Tests

Allgemeine Bedingungen, die die diagnostische Genauigkeit der aktuellen freien Hormon Schätzung Tests bei ambulanten Patienten zu verringern sind:

(A) TBG Abnormalitäten

Staaten von Thyroxinbindungsglobulin (TBG) Überschuss oder Mangel in der klinischen Praxis in Verbindung mit einer Vielzahl von pathophysiologischen Bedingungen oder medikamentöse Therapien wie in Tabelle 1 aufgeführten häufig auftreten.

(I) Angeborene TBG Überschuss oder Mangel

Weder freie Hormon Immunoassays oder einige freie T4-Index-Tests, sind in der Lage, zuverlässig frei Hormonkonzentrationen abzuschätzen, wann TBG-Konzentrationen stark verändert werden, wie der Fall mit angeborenen TBG Über- oder Mangelzuständen ist (27,81).

Wie bei nicht schwangeren Patienten während der Schwangerschaft TSH ist die zuverlässigste Marker für Schilddrüsen-Status. Allerdings schwangere Patienten mit nicht nachweisbarer TSH während der frühen Behandlung für Hyperthyreose brauchen eine verlässliche Schätzung der FT4-Status und leider nicht schwangeren FT4 Referenzbereiche gelten nicht für die Schwangerschaft (39,40,42,149). Insbesondere werden niedrige FT4 Immunoassay-Werte in einem signifikanten Anteil von Frauen auf ein Verfahren abhängigen degree.Albumin Ebenen durch den dritten Trimester der Schwangerschaft beobachtet neigen während der Schwangerschaft (199) und die Frequenz der niedrigen FT4-Werte während der Schwangerschaft zu fallen scheint Methode zu sein, -bezogene, was wahrscheinlich die albumin Abhängigkeit des Verfahrens (11) (Abbildung 2).

Das Albumin-Abhängigkeit der aktuellen Methoden FT4 Immunoassay ist nur eine von einer Vielzahl von Faktoren, die für jedes Trimester der Schwangerschaft Referenzbereiche beeinträchtigen, die für alle Populationen angewandt werden könnten, wurden auch die gleichen Verfahren verwendet. Faktoren, die FT4 Referenzbereiche beeinflussen unter Verwendung verschiedener Studien etabliert sind:

  1. Das Bindungsprotein (TBG und Albumin) die Abhängigkeit des Verfahrens (11,94,183,200-202).
  2. Die Woche (n) der Trächtigkeit untersucht, die für das erste Trimester entscheidender Bedeutung ist, wenn die hohen hCG die Schilddrüse durch hCG Homologie mit TSH stimulieren. Auch, ob mehrere Schwangerschaften wurden ausgeschlossen (203-210).
  3. Die Größe der Studie und ob TPOAb-positive Frauen wurden (211-215) ausgeschlossen.
  4. Die Demographie der Patientenkohorte (ethnische Herkunft, Alter des Patienten, BMI und Jod-Status) (205, 210,214,216-219).
  5. Die artifactual niedrigen FT4 Immunoassay Werte, verbunden mit der Unfähigkeit Trimester spezifische Referenzbereiche zu schaffen, die für alle Patientengruppen haben die Verwendung von freien T4-Index (FT4I) Verfahren zur Bewertung von FT4 Status schwangeren Patientinnen führten angewendet werden kann, weil nicht schwangeren Referenzbereiche wurden während der Schwangerschaft (42,118,203,220,221) anzuwenden gezeigt. Selbst TT4 Messungen verwendet werden, wenn die Bezugsgrenzen um einen Faktor von 1,5 eingestellt sind für den erhöhten TBG (39,40,42,76,222) zu kompensieren.

(B) Familiäre Dysalbuminemic und Transthyretin-assoziierte Hyperthyroxinemias

Autosomal-dominante Mutationen im Albumin oder Transthyretin (Präalbumin) Gen kann mit verbesserter Affinität zu veränderten Proteinstrukturen ergeben sich für Thyroxin und / oder Trijodthyronin. Diese abnormen Proteine ​​können mit FT4 und / oder FT3 Messungen stören und führen zu einer unangemessen hohen Werte gemeldet werden (67.223). Familiäre Dysalbuminemic Hyperthyroxinämie (FDH) ist eine seltene Erkrankung mit einer Prävalenz von

1,8% in der hispanischen Bevölkerung. Es gibt drei genetische Varianten mit der R218H die am häufigsten. Dies resultiert typischerweise in einem zweifachen Höhe in TT4 aber nur minimale Veränderungen in TT3. Die R218P Mutation ist mit extremen TT4 Erhebungen sowie TT3 verbunden sind, während die L66P Mutation betrifft vor allem T3 (224). Betroffene Personen sind euthyroid und haben normale TSH und FT4, wenn sie durch direkte Techniken wie Gleichgewichtsdialyse (67175) gemessen. Leider sind die meisten FT4 Schätzung Tests (Immunoassays und Indizes) Bericht falsch hohe Werte, die für die mutmaßliche hyperthyroid unangemessene Behandlung veranlassen kann, wenn der Zustand nicht erkannt wird.

(C) T4 und T3-Autoantikörper

Autoantikörper T4 und T3 können fälschlicherweise Gesamthormon, freies Hormon oder THBR Messungen erhöhen abhängig von dem Verfahren eingesetzt (68,69,132,133,225). Die Prävalenz von Schilddrüsenhormon-Autoantikörper im Bereich von 2 Prozent in der allgemeinen Bevölkerung auf bis zu 30 Prozent bei Patienten mit einer Autoimmunerkrankung der Schilddrüse (226). Trotz dieser hohen Prävalenz von detektierbaren Schilddrüsenautoantikörpern, wesentliche Beeinflussung durch diese Antikörper verursacht wesentlich weniger häufig und hängt von den qualitativen Eigenschaften der Autoantikörper vorhanden ist (d.h. seine Affinität für die Testreagenzien). Ferner zeigen verschiedene Methoden Interferenz in einem größeren oder geringeren Grad (68,69). Da Autoantikörper Störungen schwierig ist für das Labor proaktiv zu erfassen, ist es am häufigsten zuerst durch den Arzt vermutet, die zwischen der klinischen Präsentation des Patienten und den Labortestergebnisse (132.225) ein Brutto-Diskordanz sieht. Wichtig ist, dass diese Autoantikörper die Plazenta passieren und kann eine falsch-negative Screening-Test für angeborene Hypothyreose bei Neugeborenen (227) führen.

In den letzten vier Jahrzehnten Serum TSH-Test-Methodik hat dramatische Verbesserungen erfahren, die Strategien für die Schilddrüsentests und fest etabliert TSH als First-Line-Funktion der Schilddrüse Test Schilddrüsenhormonstatus für die meisten klinischen Bedingungen (13,37,228) revolutioniert haben zu beurteilen. In der Tat hat Serum TSH die einzige zuverlässigste Test für die Diagnose von Abweichungen der Schilddrüsenstatus werden, vorausgesetzt, dass die Patienten sind ambulante und nicht medikamentöse Therapien erhalten, die TSH-Sekretion (187.228) zu verändern. Die diagnostische Überlegenheit der TSH-Messung ergibt sich im Wesentlichen aus der physiologischen inversen log / lineare Beziehung zwischen TSH zirkulierenden und freien T4-Konzentrationen (7,13,189,190).

(A) TSH-Assay-Methodik

TSH-Test Qualität historisch wurde durch seine klinische Sensitivität definiert — die Fähigkeit, zwischen Hyperthyreose und euthyroid Werte (13,229-231) zu unterscheiden. Die erste Generation von TSH-Tests zwischen 1965 und 1985 verwendet wurden RIA Methodik basieren, die funktionelle Empfindlichkeit war begrenzt (

1,0 mU / L) (232-234). Da diese RIA-Ära TSH Methoden zu unempfindlich waren TSH in allen euthyroid Probanden zu erfassen, wurde ihre klinischen Nutzen für die Diagnose der primären Hypothyreose (235-237) begrenzt. Zwischen 1970 und 1980 wurden erhebliche Anstrengungen unternommen, TSH, Methoden zu entwickeln, die von Hyperthyreose TSH-Werte (238-242) euthyroid diskriminieren könnte. Die Verwendung von modifizierten Verfahren RIA eine Vorbehandlung Lectin-Affinitätsextraktion oder eine lange Vorinkubationsdauer vor Tracer zusätzlich verwendet wird, könnte diese Diskriminierung zu erreichen, aber diese waren hauptsächlich begrenzte Anwendungen zu erforschen (241-243). Im Jahr 1970 wurde der Hypothalamus Tripeptid, Thyreoliberin (TRH) (Thyroliberin) synthetisiert und stimulieren Serum TSH in den messbaren Bereich in allen euthyroid Probanden in der Lage gezeigt, aber nicht Patienten mit Hyperthyreose oder hypopituitarism (244.245). Diese Beobachtungen führten zu der Praxis der Serum-TSH 15-30 Minuten Messung nach einer 200-500μg IV TRH Dosis als eine Möglichkeit, die Unempfindlichkeit des TSH-RIA-Methodik zu überwinden (246-249). Allerdings fiel die Praxis der TRH-Tests in Abnahme nach der empfindlichere immunometrischen Test (IMA) Methodik (auch genannt Sandwich oder noncompetitive Methodik) wurde in der Mitte der 1980er Jahre (7,248-250) zur Verfügung. Diese IMA Techniken basieren auf dem überschüssigen Antikörper Ansatz von Miles und Hales, die ursprünglich in den 1960er Jahren berichtet, aber nicht geworden weit, bis Fortschritte in der monoklonale Antikörper-Technologie, die Herstellung im großen Maßstab von spezifischen Antikörpern in den 1980er Jahren (251-253) erlaubt angenommen. Mechanistisch verwendet diese IMA Verfahren ein Überschuß an TSH monoklonalen Antikörpers, gebunden an einen festen Träger (bead, Rohr, magnetische Mikropartikel oder Adsorption Gel), die TSH aus der Serumprobe während 20 bis 120 Minuten Inkubationszeit erfasst (254-256). Eine andere poly- oder monoklonale Antikörper, TSH, an einen anderen TSH Epitop gezielte (en) und mit einer Isotopen (I-125) oder nicht-isotopische Signal markiert wurde dann durch eine weitere Inkubation und Entfernung ungebundener Bestandteile durch Waschen zugegeben, gefolgt. Das Signal an den festen Träger gebunden wurde als direkt proportional zu der Serum TSH-Konzentration in der Testprobe quantifiziert. Spätere Modifikationen an diesem Grundkonzept beinhaltete die Verwendung von chimären monoklonalen Antikörpern Störung durch heterophile Antikörper [Abschnitt 7c (i)] und die Verwendung von Avidin-Biotin und magnetische Trenntechniken (257-259) zu reduzieren. In den letzten zwei Jahrzehnten, TSH-Test Empfindlichkeit wurde durch die Annahme von nicht-Isotopen (chemolumineszente und fluoreszierende) Signale, die sind von Natur aus empfindlicher als I-125 und bieten den zusätzlichen Vorteil, dass sie leichter zu automatisieren (15260261) weiter verbessert. Bis 1990 hatte IMA nichtisotopische Methoden am TSH RIA Methoden ersetzt und als Folge der von Natur aus größer Assay Sensitivität und Spezifität führte die TSH-Referenzbereich in Verengung mittels Glykoprotein-Hormon Kreuzreaktivität Senkung und Verbesserung der Präzision (5262). Derzeit wird am TSH-Test auf automatisierten Immunoassay-Plattformen beschäftigen erweiterte IMA-Technologie [§ 8] (15,33,263-266) durchgeführt.

(B) TSH Nomenklatur

Die erste Generation RIA Verfahren hatte eine Nachweisgrenze annähert 1,0 mU / l. Eine zehnfache Verbesserung der Empfindlichkeit (

0,1 mIU / L) wurde mit den frühen IMA Verfahren gesehen, die eine isotopische (I-125) Signal (250) verwendet wird. Mit diesem Niveau der Empfindlichkeit wurde die untere euthyroid Bezugsgrenze als 0,3-0,4 mIU / L bestimmt und offene Hyperthyreose könnte für TRH-Stimulation (247,250,267-272) ohne die Notwendigkeit, mit einem hohen Maß an Vertrauen diagnostiziert werden. Allerdings war eine Empfindlichkeit von 0,10 mIU / L nicht ausreichend zur Erfassung verschiedene Grade der Hyperthyreose (d.h subklinische gegen manifester) und Bemühungen um eine weitere IMA Methodik sensibilisieren fortgesetzt (15,247,263,274,273). Es wurde deutlich, dass IMA Empfindlichkeit weitgehend durch das «Signal» verwendet wurde bestimmt. Die erste IMA-Methoden, die ein Radioisotopen-Signal (I-125) verwendet wurden bezeichnet immunradiometrische Tests&# 8221 ;, oder IRMAs (250). Nachfolgende IMA Verfahren hat eine Vielzahl von nicht-isotopische Signale, die zu einem Lexikon der Terminologie zwischen Assays mit verschiedenen Signalen zu unterscheiden hat. Zum Beispiel verwendet immunenzymometrischen Assays (IEMA) Enzymsignale; immunofluorometrischen Assays (IFMA) verwendet Fluorophore als Signale, immunochemiluminometric Assays (ICMA) verwendet chemilumineszierende Moleküle als Signale und immunobioluminometric Assays (IBMA) verwendet Biolumineszenz-Signalmoleküle (275) (15). Diese Explosion der Methodik führte zu einer Reihe von IMAs mit den Ansprüchen für die Empfindlichkeit im Wettbewerb. Zunächst wurden die IMA-Methoden bezeichnet als empfindlich&# 8221 ;, sehr empfindlich&# 8221 ;, ultrasensitiver oder hochempfindliche Assays Begriffe die neue IMA-Methodik von den älteren unempfindliche RIA Methoden dann noch im Einsatz (5,276-280) zu unterscheiden, verwendet. Diese beschreibenden Nomenklatur war verwirrend und führte zu einer Debatte über die Bedeutung von Empfindlichkeit (15.281). Nachdem es offensichtlich wurde, dass es die zwischen Lauf Genauigkeit des Verfahrens war, dass die beste Faktor für die Empfindlichkeit des Assays war, wurde ein neuer Parameter «funktionelle Sensitivität» adoptiert (13,15). Funktionelle Empfindlichkeit hat als den TSH-Wert, der mit einer 20-prozentigen Variationskoeffizienten (CV) gegründet von assays laufen über einen 6 bis 8 Wochen (eine typische klinische Intervall Dient zur Beurteilung TSH Änderungen in einer ambulanten Einstellung) (13 definiert ). Sowohl Hersteller als auch klinischen Labors haben nun diese funktionelle Sensitivität Definition als die niedrigste Meldegrenze für TSH-Assays angenommen. Wichtig ist, dass dieser Begriff der funktionellen Empfindlichkeit auch für die Messung anderer Analyte erweitert (5,13,13,15,282). Die neue Nomenklatur definiert auch jede Generation, wie mit einem zehnfachen Unterschied in der funktionellen Empfindlichkeit. Beispielsweise RIA-Methoden mit funktionellen Empfindlichkeiten zwischen 1 und 2 mIU / L werden als der ersten Generation&# 8221 ;. IMA Verfahren mit funktionellen Empfindlichkeiten zwischen 0,1 und 0,2 mIU / L werden als der zweiten Generation&# 8221 ;. Die dritte Generation TSH Methoden mit funktionellen Empfindlichkeiten zwischen 0,01 und 0,02 mU / l sind in der Regel automatisiert und nicht-Isotopen und haben bei Bedarf, den aktuellen Standard der Versorgung (15,31,282,283,284) anerkannt.

(C) TSH Population Reference Ranges

Serum TSH ist nun die frühe Entwicklung für die Beurteilung von entweder Hypo- oder Hyperthyreose der wichtigste Schilddrüse Test betrachtet, da die Log / Linear-TSH / FT4 Beziehung schreibt vor, dass eine veränderte TSH wird die erste Anomalie zu erscheinen sobald der Hypophyse registriert, dass FT4 von seiner genetisch bestimmten Sollwert für dieses bestimmte Individuum (7,189,190,228,285) sich geändert hat. Daraus folgt, dass die Einstellung des TSH-Referenzbereich zum Nachweis von mild kritisch ist (subklinische) Hypo- oder Hyperthyreose.

Aktuelle Richtlinien empfehlen, dass «TSH Referenzintervalle von den 95 Prozent Konfidenzintervall der log-transformierten Werte von mindestens 120 streng abgeschirmt normalen euthyroid Freiwilligen festgelegt werden sollten, die haben: (a) keine nachweisbare Schilddrüsen-Autoantikörper, TPOAb oder TgAb (gemessen durch sensitive Immunoassay); (B) Keine persönliche oder familiäre Geschichte von Schilddrüsenfunktionsstörung; (C) Keine sichtbaren oder fühlbaren Kropf und, (c) Wer keine Medikamente außer Östrogen einnehmen «(13).

Die Empfindlichkeit Grenzen der ersten RIA Methoden Generation ausgeschlossen die untere euthyroid Referenzgrenze (2.5 Perzentil), während obere Bezugsgrenzen Erfassen (97,5-Perzentil) wurden angeblich so hoch wie 10 mU / l zu sein. Diese erhöhte Obergrenze resultiert im Wesentlichen aus Gonadotropin Kreuzreaktivität und das Versagen Personen mit subklinischer Autoimmunerkrankung der Schilddrüse auszuschließen, die eine höhere TSH-Werte haben (237,286-288). Mit aktuellen dritten Generation IMA Methodik, die untere TSH Referenzgrenze wurde nun gezeigt, 0,3 bis 0,4 mU / L (289-291) anzunähern. Diese Schätzung erscheint konsistent, unabhängig von der untersuchten Population oder der verwendeten Methode (289,290,292-297). Im Gegensatz dazu hat die Einstellung des TSH oberen Referenzgrenze (97,5 Perzentil) umstritten (291,298-301) Schätzungen reichen von 2,1 mU / l (295.297) auf 7,5 mU / L (289.299.302). Mehrere Faktoren beeinflussen die Berechnung der TSH obere Referenzgrenze für eine Bevölkerung. Dazu gehören Bevölkerung Demographie wie Sex (289), der ethnischen Zugehörigkeit (289,303-305), Jodzufuhr (306), BMI (307-312), Raucherstatus (303313314) und Alter (302.304.315.316) sowie das Scheitern der Anwesenheit von auszuschließen subklinische Autoimmunerkrankung der Schilddrüse das Vorhandensein von TPO-Antikörper unter Verwendung von (287.289.317.318).

Jüngste Studien haben vorgeschlagen, dass TSH mit dem Alter zunimmt und dass eine milde TSH Erhebung bei älteren Menschen kann sogar einen Überlebensvorteil vermitteln, obwohl auch andere Berichte bestreiten dies (299,302,319-324). Diese Berichte wurden dem Vorschlag geführt, dass altersspezifische TSH Referenzgrenzen sollten (315.325) in Betracht gezogen werden. Es scheint jedoch, dass diese mild TSH Erhebungen transient sein kann (326), oder teil betreffen Polymorphismen des TSH-Rezeptors und nicht interpretiert werden kann, dass subklinische Hypothyreose zu implizieren, per se für ältere Personen notwendigerweise vorteilhaft ist (321.327.328). Zwar gebe es eine positive Korrelation zwischen dem Alter und TSH Konzentrationen an Jod ausreichend Populationen zu sein scheint (289299329) ist das Gegenteil der Fall für Jodmangel Populationen, in denen es keine TSH mit dem Alter zunehmen zu sein scheint, oder sogar ein Rückgang (286,295,296,330,331). In Bereichen von Jod Hinlänglichkeit die Korrelation zwischen zunehmender TSH und Alter könnte einen Fehler auszuschließen Patienten mit Autoimmunerkrankungen darstellen, die möglicherweise oder auch nicht, durch eine positive TPOAb Test nachgewiesen werden (317.332.333). Erschwert diese Fragen ist die Tatsache, dass aktuelle TSH IMAs in Spezifität unterscheiden sich zum Erkennen von zirkulierenden TSH-Isoformen und dass dies durch verschiedene Assays zu einer vollständigen 1,0 mU / l Unterschied in der TSH-Werte berichtet geben — ein Unterschied, dass in einigen Fällen größer als die Einfluss von vielen der anderen Variablen oben (31296334335) aufgeführt. Weil Hypothalamus TRH TSH Molekular Glykosylierung und biologische Aktivität moduliert, ein Anstieg des TSH mit dem Alter konnte eine Steigerung der Sekretion von biologisch inaktiven TSH, noch immunologisch erkannt Isoformen (336.337) darstellen. Die Abstumpfung des TSH-Antwort auf TRH und verringerte Amplitude des TSH nächtlichen Spitzen wäre im Einklang mit dieser Prämisse (338.339). Im Gegensatz dazu ist in Bereichen Jodmangel die inverse Beziehung zwischen TSH und Alter könnte einen Fehler auszuschließen Personen mit autonom funktionierenden Knoten (332) repräsentieren.

Die TSH oberen Referenzgrenzen für nicht-schwangeren Probanden bleibt ein umstrittenes Thema ist, so dass es schwierig ist, für die Hersteller einen TSH-Referenzbereich geeignet für den universellen Adoption in verschiedenen Populationen in verschiedenen geografischen Gebieten (Abbildung 3) zu zitieren. Dies hat zu Richtlinien führte die Annahme eines empiric TSH Obergrenze von 2,5 -3,0 mIU / L vor, der in Übereinstimmung mit dem TSH-Intervall ist im Zusammenhang mit der niedrigsten Prävalenz von Schilddrüsen-Antikörper (13,37,228,317). unter Verwendung von 2,5 mU / l für preconception Planung und den ersten drei Monaten und 3,0 mU / l als Darüber hinaus würde ein TSH Obergrenze zwischen 2,0 und 3,0 mU / l auch für gebärfähigen Alter Frauen und Schwangerschaft geeignet sein, in denen jetzt aktuellen Leitlinien empfehlen Obergrenze für die zweiten und dritten Trimester (13,39,40,203,228,288,340).

Der erwachsene TSH Bevölkerung Referenzbereich gilt nicht für Neugeborene oder Kinder. Serum TSH-Werte sind in der Regel höher bei Neugeborenen und dann allmählich ab, bis der Erwachsenenbereich nach der Pubertät (198,296,341-346) erreicht ist. Dies erfordert für die Diagnose von Schilddrüsenfunktionsstörungen in dieser pädiatrischen Altersklassen altersspezifischen TSH Referenzbereiche verwenden.

(D) TSH Biologic Variability

Die in-Person Variabilität der basalen TSH-Konzentrationen ist relativ schmal im Vergleich zwischen Personen Variabilität sowohl für nicht-schwangeren und schwangeren Probanden (190.347.348). In der Tat wurde die Serum-TSH-Konzentrationen von euthyroid Freiwilligen gefunden nur 0,5 mU / l zu variieren, wenn jeden Monat über einen Zeitraum von einem Jahr (347) getestet. Zwillingsstudien deuten darauf hin weiter, dass es genetische Faktoren, die Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Sollwerte (285.349.350) bestimmen. Diese Studien berichten, dass der vererbbaren Beitrag zum Serum TSH-Wert annähert 65 Prozent (349.351). Diese genetische Einfluss erscheint, teilweise Einzelnukleotid-Polymorphismen in Schilddrüsenhormon Pathway-Gene, wie der Phosphodiesterase-Gen (PDE8B) (352-354) und den TSH-Rezeptor zu beinhalten, wobei Polymorphismen können mit Gewinn oder Verlust der Funktion (352.355.356) zugeordnet werden und der Typ II deiodinase Enzym (357). Zweifellos machen solche Polymorphismen wahrscheinlich für einige der euthyroid Ausreißern, die TSH-Referenzbereich Berechnungen (329.358) verzerren.

Serum TSH, wie bei anderen Schilddrüsentests, hat schmale innerhalb Personen Variabilität und somit einen niedrigen (lt; 0,6) Index der Individualität (IOI) (190,347,348,359-361). Dies schränkt den Nutzen der Verwendung der populationsbasierten Referenzbereich Schilddrüsendysfunktion bei einem individuellen Patienten (190.348.361.362) zu erfassen. Es schlägt ferner vor, dass bei der Bewertung Patienten mit geringfügig (noch nicht bestätigt) entweder niedrig (0,1-0,4 mIU / L) oder hoch (3-10 mIU / L) TSH Abnormalitäten, kann es wichtig sein, den Grad der Abnormität TSH relativ zu prüfen, patientenspezifische Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen eher als der Grad der Abnormalität in Bezug auf den TSH-Referenzbereich (Abbildung 4) (363.364).

(E) Klinischer Nutzen von TSH Mess

Serum TSH normalerweise zeigt eine Tagesgang mit einem Spitzenwert zwischen Mitternacht und 0400 und (365-368). Da jedoch TSH Test wird am häufigsten in der ambulanten Einstellung während des normalen Tagesarbeitsstunden geleistet wird, ist es normalerweise nicht von der Tageszeit der Blutentnahme (367) beeinflusst. Darüber hinaus gibt es keine Notwendigkeit, die Levothyroxin (L-T4) Dosis am Tag der Blutentnahme einzubehalten, da die TSH-Sekretion langsam auf Veränderungen in Thyroxin-Status (13) zu reagieren. Die TSH-Konzentration wird als Ziel zur Einstellung L-T4 Medikation innerhalb eines sehr engen therapeutischen Index (228.369.370) verwendet. Es ist bekannt, dass L-T4 Absorptions sehr variabel ist und durch die gleichzeitige Einnahme von Nahrung beeinflusst. Um dieses Problem eine aktuelle Studie berichtet, dass TSH im engsten Zielbereich blieb, wenn die tägliche L-T4-Dosis in einem nüchternen Zustand eingenommen wurde, vor dem Frühstück nach einer nächtlichen schnell (371).

Aktuelle Richtlinien empfehlen, dass Serum TSH als First-Line-Test verwendet werden, um sowohl offen als auch subklinische Hypo- oder Hyperthyreose bei ambulanten Patienten mit stabiler Schilddrüsenstatus und intakte Hypothalamus / Hypophysen-Funktion (13,37,195,228,372) zu erfassen. Die aktuellen Standards der Pflege erforderlich machen, dass die Laboratorien der dritten Generation TSH-Assays für diesen Zweck (funktionelle Empfindlichkeit 0,01-0,02 mIU / L) (31.283.373) verwenden. Dieses Maß an Sensibilität ist notwendig, um unterschiedliche Grade der TSH-Suppression zu erfassen. Beispielsweise TSH Messung im 0,01 bis 0,10 mIU / L-Bereich stellt einen wesentlichen Risikofaktor für die Produktion von Vorhofflimmern bei älteren Patientengruppen und oft ist eine iatrogene Folge der L-T4 Suppression oder ein unerwünschtes Ergebnis der Ersatztherapie (374- 376). Darüber hinaus den Grad der TSH-Suppression Targeting spielt eine entscheidende Rolle bei der Behandlung von Schilddrüsen-Krebs (34.377.378).

Ein Nachteil der Verwendung von TSH als diagnostisches Screening-Test für die Funktion der Schilddrüse ist, dass es oft die Anwesenheit von Hypophyse und / oder Hypothalamus Krankheit [zentrale Hypothyreose oder TSH sezernierenden Tumoren der Hypophyse (TSHomas)] (185186188379) nicht zu erkennen. Unter diesen Bedingungen kann Serum TSH paradoxerweise innerhalb der normalen Bezugsgrenzen liegen, da der Strom-Assays nicht zwischen normalen und biologisch verändert TSH-Isoformen, die vorhanden sein können, in diesen Zuständen unterscheiden kann. Zum Beispiel TSH-Isoformen mit gestörter biologischer Aktivität sind in der Regel in zentralen Hypothyreose sezerniert während TSH-Isoformen mit erhöhter biologischer Aktivität oft von TSHomas (185.379) ausgeschieden werden. Diese abnormen TSH-Isoformen können in paradoxerweise normal oder hoch führen TSH im Angesicht der klinischen Hypo- oder Hyperthyreose berichtet wird, bzw. (185.186.379.380).

Nicht thyroidal Krankheiten können häufig Schilddrüsenhormon peripheren Metabolismus und Hypothalamus / Hypophysen-Funktion und das Ergebnis in einer Vielzahl von Schilddrüsen Test Anomalien verändern einschließlich verringert und erhöhte Serum-TSH-Spiegel (13,151,381-383). Allerdings ist es wichtig, die im Allgemeinen leichte, vorübergehende TSH Veränderungen typisch für nicht thyroidal Krankheiten von den tieferen und persistent TSH Veränderungen im Zusammenhang mit Hyper- oder Hypothyreose (13151172) zu unterscheiden.

Tests auf Antikörper gegen Schilddrüsen-spezifische Antigene, Thyroidperoxidase (TPO), Thyreoglobulin (Tg) und TSH-Rezeptoren werden in der Diagnose von Autoimmunschilddrüsenerkrankungen (19.384) verwendet. In den letzten vier Jahrzehnten haben Schilddrüsen-Antikörper-Testmethoden aus semi-quantitative Agglutination entwickelt und Fixationstechniken und ganzen Tier Bioassays an spezifische Liganden-Assays unter Verwendung von rekombinanten Antigenen oder Zellkultursysteme mit dem humanen TSH-Rezeptor (19,385-387) transfiziert ergänzen. Leider ist die diagnostische und prognostische Wert dieser Tests durch Unterschiede in der Sensitivität und Spezifität (388) behindert. Obwohl Schilddrüsen-Autoantikörper-Messungen für eine Reihe von klinischen Zuständen, klinischen Nutzen haben, sollten diese Tests selektiv in erster Linie als Ergänzung zu anderen diagnostischen Testverfahren eingesetzt werden.

(A) TSH-Rezeptor-Autoantikörper (TRAK)

Der TSH-Rezeptor (TSHR) dient als Hauptautoantigen (389.390). Schilddrüse Stimulation tritt auf, wenn TSH auf thyrocyte Plasmamembranen an TSHR bindet und aktiviert die cAMP und Phospholipase C Signalwege (390). Der TSH-Rezeptor gehört zu der G-Protein gekoppelten Klasse von Transmembranrezeptoren. Es unterliegt komplexen posttranslationalen Verarbeitung in dem die Ektodomäne des Rezeptors eine Untereinheit in den Kreislauf (389) freizugeben, gespalten wird. Ein TSH-wie Schilddrüsen Stimulator eindeutig im Serum von Morbus Basedow-Patienten gefunden wurde zum ersten Mal ein Meerschweinchen-Bioassay-System in 1956 (391) beschrieben ist. Später wurde festgestellt, mit einer Maus-Bioassay Schilddrüsensystem dieses Serum Faktor eine verlängerte stimulierende Wirkung haben, wie zu TSH verglichen und somit wurde bezeichnet als «lang wirkendes Schilddrüsen Stimulator» oder Lats (392.393) zu sein. Viel später wurde die LATS Faktor erkannt kein TSH-like Protein, aber ein Antikörper sein, die zur Stimulierung der TSH-Rezeptor verursacht Basedow-Hyperthyreose (394) in der Lage war. Darüber hinaus haben TSH-Rezeptor-Antikörper in der Pathogenese des Morbus Basedow opthalmopathy gebracht werden (394-396). Trabs sind heterogen (polyklonalen) und fallen in zwei allgemeine Klassen von denen beide mit Autoimmun- Erkrankungen der Schilddrüse in Verbindung gebracht werden können — (a) Schilddrüse stimulierende Autoantikörper (TSAb), die zu imitieren, dass die Aktionen von TSH und Hyperthyreose Basedow verursachen und (b), Sperrung Antikörper (TBAb), die TSH-Bindung an seinen Rezeptor blockieren und kann dazu führen, Hypothyreose (19390394397). Obwohl TSH, TSAb und TBAb an verschiedenen Stellen auf den TSH-Rezeptor Ektoderm zu binden scheinen, TSAb und TBAb haben ähnliche Affinitäten und häufig überlappende Epitop-Spezifitäten (398). In einigen Fällen von Basedow-Hyperthyreose, TBAb wurde im Zusammenhang mit TSAb (399.400, und die Dominanz des einen über den anderen kann im Laufe der Zeit als Reaktion auf die Behandlung 401 ändern) nachgewiesen. Da sowohl TSAb und TBAb können in dem gleichen Patienten vorhanden sein, die relativen Konzentrationen und die Rezeptorbindungseigenschaften dieser beiden Klassen von TRAb kann die Schwere der Basedow-Hyperthyreose und die Reaktion auf antithyroid Arzneimitteltherapie oder einer Schwangerschaft (389,399,401-406) beeinflussen. Der Vollständigkeit halber sei noch, dass eine dritte Klasse von «neutral» TRAb zu nennen ist ebenfalls beschrieben worden, von denen die funktionelle Bedeutung hat noch zu bestimmende (404.407).

Zwei unterschiedliche methodische Ansätze wurden verwendet, um TSH-Rezeptor-Antikörper (20,21,397) quantifiziert werden: (i) TSH-Rezeptor-Tests (TRAb-Assays) auch als TBII oder TSH Bindungshemmungsassays Immunoglobulin ist, und (ii) Bioassays, die ganze Zellen verwendet werden mit humanen transfizierten oder chimären TSH-Rezeptoren, die eine biologische Reaktion (cAMP oder Bioreporter Gen) erzeugen, wenn TSHR stimulieren oder blockierende Antikörper vorhanden sind, in einer Serumprobe.

(I) Bioassay-Methoden (TSAb / TBAb)
Frühe Tests waren entweder homogen und chirurgische menschliche Schilddrüse Muster verwendet werden, oder heterogen, mit der Maus oder Meerschweinchen Schilddrüsenzellen und später Ratte FRTL-5-Zelllinien TSH-Rezeptor stimulieren Antikörper nachzuweisen. Diese Verfahren typischerweise vor der Extraktion von Immunglobulinen aus der Serumprobe (391,408-412) erforderlich. Später verwendet TRAb Bioassays Zellen endogen exprimierten oder stabil transfizierten humanen TSH-Rezeptoren hatte die Fähigkeit, nicht extrahierte Serumproben (413-415) zu verwenden. Aktuelle TSH-Rezeptor-Antikörper Biotests sind funktionelle Assays, die mit humanen oder chimären TSH-Rezeptoren transfiziert intakt (typischerweise CHO-Zellen) verwendet werden, die bei Einwirkung von Serum-Antikörper TSH-Rezeptor verwenden cAMP oder ein Reporter-Gen (Luciferase) als biologische Marker enthält zur Stimulierung oder Blockierung Aktivität in einem Patientenserum (21,22,24,387,411-413,416). Bioassays sind technisch anspruchsvoll als die häufiger TBII / TRAb-Assays verwendet, da sie lebensfähige Zellen verwendet werden, aber kann modifiziert werden, um zu erkennen, blockierende Antikörper (TBAb), die mit stimulierenden Antikörpern (TSAb) in der gleichen Seren koexistieren können und machen Interpretation schwierig (21.417) . Die jüngste Entwicklung ist für die 2. Generation Assays einen chimären Mensch / Ratte LH TSHR zu verwenden, um effektiv den Einfluß von blockierenden Antikörpern zu eliminieren. Dieser neue Ansatz hat sich für die Diagnose von Graves hervorragende Sensitivität und Spezifität gezeigt Hyperthyreose und klinischen Nutzen für die Überwachung der Auswirkungen von Anti-Schilddrüsen-medikamentöse Therapie (24.418).

(Ii) Receptor Verfahren (TRAb / TBII)
TSH-Rezeptor-Antikörper-Tests (TRAK) erkennen Serum TSH-Rezeptor-Immunglobulinen, die mit dem TSH-Rezeptor, ohne die funktionale Diskriminierung interagieren von blockierenden Antikörpern zu stimulieren. Sie bieten jedoch den Vorteil einer schnellen und mehr in der Lage, automatisiert werden. Die Verfahren beruhen auf kompetitiven Bindungsprinzipien, wobei Immunglobuline im Serum für die Bindung an einen immobilisierten TSHR-Präparat (rekombinantes menschliches oder Schweine-TSHR) mit radioaktiv markiertem bovinen oder porcinen TSH oder TSH-Rezeptor-Bindung monoklonaler Antikörper (codiert M22) konkurrieren diese Methoden so TSH Bindungsinhibitionsaktivität Immunglobuline (TBII) (21,22,387,416,419,420) erkennen. TRAK-Tests haben schrittweise in den letzten Jahren verbessert. Die erste Generation von TBII Methoden (Fettzellen oder Schweineschilddrüsenmembranen Meerschweinchen) als Quellen für den TSH-Rezeptor-Präparat (21) I125-markiertem TSH und tierischen Geweben verwendet. Anschließend wurde entwickelt, um eine zweite Generation von nicht-isotopischen TBII Assays basierend auf isotop oder chemilumineszent markiertem TSH an humanen TSH-Rezeptoren binden in CHO-Zellen exprimiert oder direkt mit einem rekombinanten TSH-Rezeptor-Protein-Präparat (21.421.422). Diese zweite Generation-Assays wurden berichtet überlegene Empfindlichkeit haben für Morbus Basedow (423) zu diagnostizieren. Aktuelle nichtisotopische 3. Generation Assays verwenden die TSHR monoklonalen Antikörper (M22) Bindung, haben eine verbesserte Empfindlichkeit und sind im Handel erhältlichen automatisierten Systemen mit (19,21,22,24,387,419-421,424,425). 3. Generation Tests haben auch eine gute Korrelation und vergleichbare Gesamt diagnostische Sensitivität mit Biotest-Verfahren (387,399,416,426-428) gezeigt. Doch zwischen-Methode Variabilität bleibt hoch und Inter Präzision oft suboptimal (CVs gt; 10%) trotz der Verwendung der gleichen internationalen Referenzpräparation für die Kalibrierung (388.429). Diese Tatsache macht es schwierig, Werte mit unterschiedlichen Methoden zu vergleichen und zeigt an, dass weitere Anstrengungen zur weiteren Test Verbesserungen konzentriert benötigt (19.388.430).

(Iii) Die klinische Verwendung von TRAK-Tests
Derzeit wird am TRAK-Tests mit automatisierten TBII Methodik [§ 5a (ii)] durchgeführt. Obwohl TBII Tests unterscheiden nicht zwischen stimulierenden und blockierende Antikörper ist diese Unterscheidung methodologic oft unnötig, weil sie aus der klinischen Präsentation von Hyper- oder Hypothyreose Funktionen ersichtlich ist. Jedoch sowohl TSHR stimulierenden und blockierende Antikörper können gleichzeitig in dem gleichen Patienten nachgewiesen werden, und verursachen diagnostische Verwirrung (418.431). TRAK-Tests können in der Differentialdiagnose der Ätiologie der Hyperthyreose verwendet werden, als ein nützliches und unabhängiger Risikofaktor für Morbus Basedow opthalmopathy und Antworten auf die Therapie für diese Erkrankung (432.433) zu überwachen. TRAK vor gemessen an Radiojodtherapie für Graves Hyperthyreose kann auch dazu beitragen, das Risiko für die Verschlimmerung opthalmopathy (395,434-438) vorhersagen. Obwohl frühe Studien berichtet, dass TRAb Messung zur Vorhersage der Reaktion auf antithyroid medikamentöse Behandlung nicht sinnvoll ist (400,422,426,439-442), berichten aktuellen Bioassays klinischen Nutzen bei der Unterscheidung zwischen Remission und Rezidiv (24). Es ist jedoch die Auswertung der schwangeren Patientinnen mit einer Geschichte von Autoimmunschilddrüsenerkrankungen, oder aktive oder zuvor Basedow Hyperthyreose behandelt, bei denen das Risiko von transplazentare Passage von TRAb (TSAb oder TBAb) für den Säugling, ist, dass eine der wichtigsten Anwendungen von TRAK-Tests (20,21,40,150,387,443-445). Für diese Anwendung, da sie sowohl anregend und blockierende Antikörper erkennen kann TBII Tests vorzuziehen sein, Methoden zu Bioassay, weil und die Expression von Schilddrüsenfunktionsstörungen können bei der Mutter und Kind (446) unterschiedlich sein. Es wird derzeit empfohlen, dass TRAb im dritten Trimester in allen schwangeren Patienten mit aktiver Basedow-Hyperthyreose oder denen vor ablative (Radioiod oder Operationen) Therapie für Graves ‘aufgenommen gemessen werden Krankheit (13,19,40,150). Dies liegt daran, TRAK hoch bleiben kann, auch nach Patienten Hypothyreose und bleiben auf L-T4-Ersatz-Therapie (399) erbracht wurden. Eine sehr seltene Ausnahme von dieser Analyse sind Patienten mit sehr hohen zirkulierenden Konzentrationen von hCG aufgrund Chorionkarzinom oder hydatiform Mol präsentiert, die irreführende positive Ergebnisse mit einigen TSAb Assays (441) aufweisen.

(B) Thyroid Peroxidase Autoantikörper (TPOAb)

TPO ist ein großes, dimere, membranassoziiertes, globulären Glykoprotein, das auf der apikalen Oberfläche von Thyreozyten exprimiert wird. TPO-Autoantikörper (TPOAb) in Seren gefunden haben typischerweise hohe Affinitäten für eine immundominante Region des intakten TPO-Moleküls. Wenn sie vorhanden sind, variieren diese Autoantikörper in titre und IgG-Subklassen und Anzeige Komplement-fixierenden Eigenschaften (447). Studien haben gezeigt, dass Epitop Fingerabdrücke genetisch konserviert sind eine mögliche funktionelle Bedeutung nahelegt (448). Es ist jedoch noch unklar, ob das Epitop Profil korreliert mit der Anwesenheit von oder Potenzial für die Entwicklung von Schilddrüsenfunktionsstörungen, mit denen TPOAb Präsenz ist am häufigsten im Zusammenhang klinisch (447,449-452).

TPOAb Antikörper wurden zunächst als Antikörper gegen Schilddrüsenmikros (antimicrosomal Antikörper, AMA) unter Verwendung von semi-quantitative Komplementbindungstests und gegerbt Erythrozyten hemaagglutination Techniken nachgewiesen werden (453-455). Neuere Studien haben die Hauptantigen in den AMA-Tests wie die Schilddrüsenperoxidase (TPO) Enzym, einem 100 kD glykosylierten Protein in Schilddrüsenmikrosomen (456.457) identifiziert. Manuelle Agglutinationstests wurden nun durch automatisierte, präziser TPOAb Immunoassays oder immunometrischen Assay-Verfahren ersetzt, die gereinigten oder rekombinanten TPO verwenden (13,19,386,458-465). Trotz Kalibrierung gegen den gleichen internationalen Referenzpräparat (MRC 66/387), gibt es erhebliche inter Verfahren Variabilität der aktuellen TPOAb Assays (Korrelationskoeffizienten 0,65 und 0,87), die den numerischen Vergleich von Serum TPOAb Werte ausschließt durch verschiedene Tests berichtet (19,385,386,461,464,465). Es scheint, dass sowohl die methodologische Prinzipien des Tests und die Reinheit des TPO Reagens kann Einfluss auf die Sensitivität, Spezifität und Referenzbereich von der verwendeten Methode (19.386). Die Variabilität in Empfindlichkeitsgrenzen (Bereich lt; 0,3 gt; 20 kIU / L) und die Referenzbereiche der verschiedenen Methoden hat zu unterschiedlichen Interpretationen geführt über die Normalität eines detektierbaren TPOAb mit (19.465). Insbesondere durch eine geringe Nachweisgrenze gekennzeichnet Assays (lt; 10 KIE / L) berichten typischerweise un-meßbaren TPOAb Werte für «normal» euthyroid Subjekten, was darauf hindeutet, dass die Detektion dieser Autoantikörper ein pathologischer Befund ist (466). Im Gegensatz dazu berichten Assays höhere Nachweisgrenzen (gt; 10 kIU / L) in der Regel eine TPOAb zitieren Normalbereich&# 8221 ;, was darauf hindeutet, dass geringe Mengen dieser Autoantikörper mit der normalen Physiologie kompatibel sind (467). Ob nachweisbar Normal Werte reflektieren Physiologie oder das Fehlen von Assay-Spezifität zu bestimmen bleibt.

(I) Die klinische Bedeutung der Detecting TPOAb
Die Schätzungen der Prävalenz TPOAb sind abhängig von der Sensitivität und Spezifität des Verfahrens eingesetzt (465.468). Darüber hinaus ethnischen und / oder geographischen Faktoren (wie Jodzufuhr) beeinflussen die TPOAb Prävalenz in Bevölkerungsstudien (469). Zum Beispiel ist TPOAb Prävalenz signifikant höher (

11 Prozent) in den diätetischen Jod-ausreichend Ländern wie den Vereinigten Staaten und Japan als mit Jodmangelgebieten in Europa im Vergleich (

6 Prozent) (289.290.470). Die Prävalenz von TPOAb ist höher bei Frauen aller Altersgruppen und Ethnien, die vermutlich die höhere Neigung zu Autoimmunität widerspiegeln, wie sie im Vergleich zu Männern (289.470). Ungefähr 70-80% der Patienten mit Graves Krankheit und praktisch alle Patienten mit Hashimoto oder postpartale Thyreoiditis haben TPOAb erkannt (386,461,464,466,468). TPOAb hat in der Tat als ein zytotoxisches Mittel in der zerstörenden thyroiditic Verfahren (452,471-474) gebracht. Allerdings ist TPOAb Prävalenz auch signifikant höher als bei verschiedenen nicht-thyroidal Autoimmunerkrankungen, bei denen keine offensichtliche Dysfunktion der Schilddrüse ist offensichtlich, (475-477). Altern ist mit einer zunehmenden Verbreitung von TPOAb verbunden, dass die zunehmende Verbreitung von sowohl subklinischen (mild) und klinische Hypothyreose (289) Parallelen. In der Tat, berichtet die NHANES III Umfrage, dass TPOAb Prävalenz mit dem Alter zunimmt und nähert sich 15-20 Prozent bei älteren Frauen in der Jod-ausreichend USA (289). Dieselbe Studie ergab, dass die Odds Ratio für Hypothyreose stark mit der Anwesenheit von TPOAb aber nicht TgAb assoziiert war, was darauf hindeutet, daß nur eine Autoimmun TPOAb Ätiologie hat (289). Obwohl das Vorhandensein von TgAb nicht allein mit Hypothyreose oder TSH-Erhöhung assoziiert zu sein schien, kann die Kombination von TPOAb und TgAb gegen TPOAb allein mehr pathologisch signifikant sein, auch wenn weitere Studien erforderlich würden, um diese (287.289.317.452) zu bestätigen. Es ist nun offensichtlich, dass das Vorhandensein von TPOAb im Serum von scheinbar euthyroid Personen (TSH im Referenzbereich) erscheint ein Risikofaktor für die zukünftige Entwicklung einer manifesten Hypothyreose zu sein, die anschließend mit einer Geschwindigkeit von etwa 2 Prozent pro Jahr in dieser Populationen deutlich wird, (447448478479).

In diesem Zusammenhang ist es sinnvoll für künftige Schilddrüsendysfunktion (479.480) TPOAb Messung als nützlicher prognostischer Indikator dienen kann davon ausgehen, dass. Es ist jedoch bemerkenswert, dass der Nachweis von TPOAb nicht immer die Entwicklung von Schilddrüsenfunktionsstörung vorausgehen. Eine kürzlich veröffentlichte Studie legt nahe, dass ein echoarm Ultraschallmuster vor einer Anomalie biochemische TPOAb gesehen werden kann, erfasst wird (333.469). Ferner erfasst einige Personen mit eindeutigen TSH-Erhöhung, vermutlich von Autoimmun- zerstörerischen Krankheit der Schilddrüse führt, nicht TPOAb haben (317). Vermutlich diese paradoxe Abwesenheit von TPOAb bei einigen Patienten mit erhöhten TSH spiegelt wahrscheinlich die suboptimale Empfindlichkeit und / oder Spezifität der aktuellen TPOAb Tests oder einer nicht-Autoimmun Ursache für Schilddrüsenausfall (das heißt atrophische Thyreoiditis) (289317465481).

Obwohl Änderungen in Autoantikörperkonzentrationen oft mit der Behandlung auftreten oder eine Veränderung der Krankheitsaktivität widerspiegeln, sind serielle TPOAb Messungen nicht zur Überwachung der Behandlung von Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse (228.386.482) empfohlen. Dies ist nicht verwunderlich, da die Behandlung dieser Erkrankungen zur Folge (Schilddrüsendysfunktion) adressiert und nicht die Ursache (Autoimmunität) der Krankheit. Jedoch, wo es eine wichtige klinische Anwendung haben kann, ist die Anwesenheit von Serum TPOAb als Risikofaktor zu verwenden, für die Entwicklung von Schilddrüsenfehlfunktion bei Patienten, die Amiodaron, Interferon-alpha, Interleukin-2 oder Lithium Therapien, die alle scheinen zu wirken als Auslöser zum Initiieren Autoimmunschilddrüsendysfunktion bei anfälligen (insbesondere TPOAb-positiv) Personen (13,70,483-489).

Während der Schwangerschaft zu reproduktiven Komplikationen wie Fehlgeburten, Unfruchtbarkeit, IVF Versagen, fetalen Tod, pre-eclampisa, Frühgeburt und der postnatalen Thyreoiditis und Depression (39,40,211,490-501) verknüpft das Vorhandensein von TPOAb wurde. Wenn jedoch diese Assoziation Ursache oder Wirkung repräsentiert hat noch gelöst werden wurde.

(C) Thyreoglobulin Autoantikörper (TgAb)

Thyroglobulin-Autoantikörper gehören überwiegend zu den Immunglobulin G (IgG) Klasse werden nicht Fixierung ergänzen und sind im allgemeinen Konformationsänderung (502). Serum TgAb waren die ersten Schilddrüsen-Antikörper in Patienten mit Autoimmunschilddrüsenerkrankungen nachgewiesen werden unter Verwendung von gegerbten roten Blutkörperchen hemagglutination Techniken (454). Anschließend Methoden zum Nachweis von TgAb haben parallel zu denen für TPOAb Methodik von semi-quantitative Techniken entwickelt, um empfindlicher ELISA und RIA-Methoden und zuletzt nichtisotopische kompetitiven oder nicht-kompetitiven Immunoassays (8,19,23,461,465-467,503-505 ). Leider ist die inter-Verfahren Variabilität dieser TgAb Assays noch größer als bei vergleichbaren Tests TPOAb oben (8,19,23,503-505) diskutiert. Darüber hinaus haben große Mengen an endogenem Thyreoglobulin in der Serumprobe das Potential TgAb Messungen zu beeinflussen (505-508). Die zwischen-Verfahren Variabilität spiegelt Variabilität in sowohl Reinheit und die Epitop-Spezifität des Tg Proteinreagens sowie der inhärenten Heterogenität der vorliegenden Antikörper in verschiedenen Patienten-Seren (509.510). Wie bei TPOAb Methoden, berichten TgAb Tests große Variabilität in beiden Empfindlichkeitsgrenzen (lt; 0,3 bis gt; 100 kIU / L) und Cut-off-Werte zu definieren TgAb Positivität trotz der Verwendung der gleichen internationalen Referenzpräparat (MRC 65/93) (8,23,503-505,511). Zwar gibt es Berichte, dass niedrige TgAb in normalen euthyroid Individuen vorhanden sein können, ist es unklar, ob dieser Test Rauschen aufgrund von Matrixeffekten darstellt oder natürliche Antikörper (467.512). von normalen Individuen im Vergleich zu Patienten, ausgedrückt in TgAb Epitopspezifitäten entweder mit differenzierten Schilddrüsenkarzinome (DTC) oder Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse (467.510.513) diese Frage weiter zu verkomplizieren gibt Studien, dass es darauf hindeutet, Unterschiede qualitativer Natur sein kann. Diese Unterschiede in der Testspezifität Auswirkungen die Zuverlässigkeit eines TgAb Methode für das Screening Seren für frühere Tg-Messung [§ 6a (v)] im Serum.

(I) Klinischer Nutzen von TgAb Tests
Autoantikörper gegen Tg sind in Autoimmunschilddrüsenerkrankungen auftreten, in der Regel in Verbindung mit TPOAb (289.479.504.514). Allerdings fanden die NHANES III Umfrage, dass nur drei Prozent der Probanden ohne Risikofaktoren für Erkrankungen der Schilddrüse Serum TgAb vorhanden ohne nachweisbare TPOAb (289317) hatte. Des weiteren war in diesen Fächern gibt es keinen Zusammenhang zwischen der isolierten Anwesenheit von TgAb und TSH-Anomalien (289.317) beobachtet. Dies deutet darauf hin, dass es nicht notwendig sein kann, sowohl TPOAb und TgAb für eine Routine Auswertung von Schilddrüsenautoimmunität (19317479) zu messen. In der Tat, wenn Autoimmunerkrankung der Schilddrüse vorhanden ist, gibt es einige Hinweise darauf, dass die Kombination von TPOAb und TgAb Beurteilung hat eine größere Diagnoseprogramm als die TPOAb Messung allein (287,317479,515).

TgAb Messung wird in erster Linie als Zusatztest verwendet Tg-Messung im Serum bei Patienten Überwachung mit differenzierten Schilddrüsenkarzinome (DTC) (34). Die Rolle der TgAb Prüfung ist Schlepptau fach: 1) zu authentifizieren, dass eine Tg Messung nicht durch TgAb Interferenz [Abschnitt 6A (d) (ii)] beeinträchtigt wird. 2) als unabhängige Surrogat Tumormarker in der

20 Prozent der Patienten mit zirkulierenden TgAb [Abschnitt 6A (d) (ii)]. Aktuelle Richtlinien empfehlen, dass alle Seren vor für TgAb durch ein empfindliches Immunoassay-Verfahren vorgesiebt werden Tg-Tests an Serum, da scheint es keine Schwelle TgAb Konzentration zu sein, die TgAb Interferenz mit Tg-Messungen (8,13,16,23,34,466,504,516) ausschließt. Immunoassay Methoden erfassen TgAb in etwa zwanzig Prozent der Patienten mit DTC präsentiert (23,466,517-519). Die Prävalenz von TgAb ist typischerweise höher bei Patienten mit papillären gegenüber follikulärem Tumoren und wird häufig mit dem Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen (504.517.519.520) zugeordnet ist. Vielleicht von noch größerer Bedeutung ist die Beobachtung, die seriell bestimmt TgAb Konzentrationen auch als unabhängiger Parameter zur Erfassung von Veränderungen der Tumormasse bei Patienten mit einer etablierten Diagnose von DTC (Abbildung 5) (519-524) dienen können. Zum Beispiel, nach TgAb-positiven Patienten athyreotic durch eine Operation gemacht werden, TgAb Konzentrationen sinken typischerweise schrittweise während der ersten postoperativen Jahre und in der Regel nicht nachweisbar nach einem Median von drei Jahren Follow-up (519.520.524). Im Gegensatz dazu ist ein Anstieg oder de novo Aussehen, ist TgAb oft das erste Anzeichen von Rezidiven (466.520.525). Wenn jedoch als Surrogat-Marker für Veränderungen in Tumorlast Serien TgAb Messungen mit ist es wichtig, die gleiche TgAb Methode, wegen der großen zwischen-Methode Unterschiede mit diesem Test beobachtet zu verwenden [Abschnitt 6A (a] (8,16,23,466 , 503505,511).

Typischerweise sind serielle Serum Änderungen in Tg RIA gegen TgAb concordant (466.521). Jedoch ist TgAb die reaktions Parameter und eine Disparität zwischen diesen beiden Parametern (steigende TgAb / abnehm Tg RIA) noch Wiederholung hinweisen kann, weil, wie Tumormasse nimmt zu und mehr Tg sezerniert gibt es eine Erhöhung in Tg-TgAb Immunkomplexe die gegebenen werden schneller als freie Tg gelöscht (526). In einigen Fällen diskordanten serielle Serum Tg RIA gegen TgAb Antworten sind zu sehen. Zum Beispiel, sinkende Serum TgAb im Zusammenhang mit steigenden Tg RIA können folgende thyroidectomy bei Patienten mit Autoimmunerkrankung der Schilddrüse führen, wodurch zirkulierende TgAb sinkt in Reaktion auf die Abnahme der normalerweise iodiert Tg abgesondert von Schilddrüsenrestgewebe an der Zeit, die schlecht iodiert (weniger immunogen) Tg wird durch wiederkehrende Tumor abgesondert. Vorübergehender Anstieg der TgAb kann als Reaktion auf die akute Freisetzung von Tg folgenden Schilddrüsenchirurgie (527), Feinnadelpunktion (528.529) oder mehr chronisch in den Monaten nach Radiojod-Behandlung, die Tg frei von radioautolytic Schaden (517,525,530-533) zu sehen.

Thyroglobulin erscheint eine zentrale Rolle in einer Vielzahl von pathophysiologischen Bedingungen zu spielen, um die Schilddrüse zu beeinflussen. Zum Beispiel wurde Tg als mögliches Autoantigen bei der Herstellung von Schilddrüsen-Autoimmunerkrankungen (384.502.534) beteiligt gebracht. Genetische Defekte in Tg-Biosynthese wurden bei angeborenen Hypothyreose aufgrund dyshormongenesis (13,535-538) zu führen, deutlich gezeigt. Die gewebespezifischen Ursprung der Tg hat auch die Ätiologie der kongenitalen Hypothyreose (539.540) für als Test auf seine Verwendung führte zur Bestimmung und zur Diagnose von factitious Hyperthyreose bei denen ein Fehler Tg erhöhte Serum zu beobachten Werte charakteristisch für wahre Hyperthyreose fehlt (541-543 ). Serum Tg Messung wird als Tumormarker für differenzierte Schilddrüsenkarzinome (DTC) (34,38,544-551) eingesetzt. Das Serum Tg-Konzentration wurde auch Jodversorgung Status für Bevölkerungsstudien (552.553) zur Beurteilung eingesetzt.

In den letzten zehn Jahren die ältere Isotopen Radioimmunoassays (RIA) (8.554.555) Labors haben die schnellere, automatisierte Tg immunometrischen Tests (IMA) angenommen zu ersetzen. Allerdings behalten einige Labors noch eine Tg RIA weil diese Methode zu Störungen von Tg-Autoantikörper (TgAb) und heterophile Antikörper (HAMA) weniger anfällig erscheint [Abschnitt 7c] (8,12,23,519,547,548,556). Es ist besonders wichtig, dass die Empfindlichkeit des Assays zu beachten und Spezifität beeinflusst entscheidend den klinischen Nutzen von Tg Tests. In der Tat sind die Strom Tg IMAs sehr variabel in Abhängigkeit von der eingesetzten Methode mit Werten so viel wie das Dreifache und Assay-funktionelle Empfindlichkeiten unterschiedlicher, die so viel wie das Zehnfache variieren (8,12,546,554,557).

(A) Technische Einschränkungen von Tg-Assays

Leider ist Serum Tg Messung technisch anspruchsvoll. Es gibt fünf methodologische Probleme, die die klinische Nützlichkeit des Tests beeinträchtigen: (a) between-Verfahren vorspannt; (B) Unempfindlichkeit; (C) suboptimal Inter Präzision; (D) Haken Probleme (einige IMA-Verfahren), und Störungen durch (e) Human-Anti-Maus-Antikörper (HAMA) (548,556,558-560) und (f) Tg-Autoantikörper (TgAb) (8,16,23,548,561).

Leider direkt direkt gegen die zertifizierten Referenz Vorbereitung CRM-457 (555562563) sind nicht alle gängigen Methoden Tg standardisiert. Auch Methoden, die CRM-457 Standardisierung können im Serum Tg-Werte (8,13,548,554,563) zwei- bis dreifache Unterschiede anzuzeigen. Diese Zwischen Verfahren Variabilität höher ist als die biologische Variabilität (

14 Prozent) in euthyroid Themen gesehen und spiegelt deshalb methodische Unterschiede (360.564). Variable Testreferenzbereiche reflektieren inhärente Spezifität Unterschiede der Methoden durch Unterschiede in der Strenge verstärkt verwendet, um normale euthyroid Probanden ohne Schilddrüse Pathologie und dem Einfluss von okkulten TgAb Störungen wählen. IMA Methoden zeigen typischerweise eine größere Variabilität als RIA-Methoden, auch in Abwesenheit von TgAb (6a) (8). Diese Variabilität spiegelt technische Probleme im Zusammenhang mit der Standardisierung und / oder Testmatrix Unterschiede (192.555) sowie Störungen durch TgAb, die von aktuellen Assays (12,23) nicht nachgewiesen werden. Zusätzlich verwendet IMA Methodik monoklonaler Antikörper (MAb) Reagenzien, die typischerweise schmäler Epitop aufweisen Spezifitäten für die heterogene Tg-Isoformen, die in dem Kreislauf, im Vergleich mit breiten Epitopspezifität inhärent die Verwendung von polyklonalen Antikörpern (PAB) nach Verfahren RIA (8,16,565 -567). Aus diesen und anderen Gründen betonen aktuellen Leitlinien die entscheidende Bedeutung der gleichen Tg Verfahren zur seriellen Überwachung von Patienten mit DTC beibehalten wird, weil eine Änderung der Tg Verfahren sehr wahrscheinlich ist, den klinischen Wert der seriellen Tg Überwachung zu gefährden (8,13,34,516,554,568 ).

(B) Unempfindlichkeit / Funktionelle Sensitivität

Wie in aktuellen Leitlinien betont ist es entscheidend, dass die Empfindlichkeit des Assays im Hinblick auf die funktionelle Sensitivität und nicht die analytische Sensitivität (13282568569) beurteilt werden. Funktionelle Sensitivität stellt die zwischen Lauf Präzision niedrigen Konzentrationen zu messen. Im Allgemeinen wird die funktionelle Empfindlichkeit eines Immunoassays als die niedrigste Analytkonzentration definiert, die mit weniger als 20 Prozent zwischen Lauf Variationskoeffizient (CV) gemessen werden kann. Protokolle verwendet Assay funktionelle Sensitivität zu bestimmen sind Analyt und Matrix abhängig:

Für immunometrische Assays (IMA), die verwendet werden Tg in TgAb-negativen Seren zu messen, gelten die folgenden Festlegungen dem Protokoll zur Bestimmung funktionelle Sensitivität verwendet: (13.568):
• Präzisions-Bewertung sollte im menschlichen Serum frei von TgAb bestimmt werden Interferenzen und Matrixeffekte (569) zu beseitigen.
• Die Genauigkeit Beurteilung sollte über einen 6 bis 12 Monaten durchgeführt werden das typische Intervall zur Überwachung von Patienten mit DTC verwendet darzustellen.
• Mindestens zwei verschiedenen Chargen von Reagenzien und zwei Instrumenten Kalibratoren sollten verwendet werden, wenn zwischen geführten Präzision Auswertung weil im Laufe der Zeit ist es zu einer Erosion der Präzision, vor allem an den Extremen des Messbereichs, in Bezug auf eine Vielzahl von Faktoren zu Variabilität in Reagenzien, Geräte und den technischen Betrieb des Tests (570) beziehen.

Für Radioimmunoassays (RIA) und Spektrometrie Assays Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS / MS), die verwendet werden Tg in TgAb-positiven Seren zu messen, das obige Protokoll zur Bestimmung der funktionellen Empfindlichkeit verwendet wird, sollte wie folgt modifiziert werden, um sicherzustellen Präzision ist repräsentativ für Tg Mess in den Proben in der klinischen Praxis getestet: (13):
• Präzisions-Bewertung sollte in der menschlichen TgAb-positiven Seren bestimmt werden um sicherzustellen, Leistung an die Matrix der klinischen Proben relevant.
• Wenn mehr als ein Instrument (das heißt LC-MS / MS) verwendet wird, sollte die Genauigkeit Beurteilung eine gleiche Menge an Daten aus beiden Instrumente während des gesamten Bewertungszeitraums gemessen sind.

Da der Strom Tg Assays Anzeige so viel wie eine zehnfache Differenz in funktionelle Sensitivität ist es nützlich, einen Generations Ansatz Tg Assay Nomenklatur analog zu der für TSH-Verfahren (5282) festgelegt zu betrachten. In diesem Zusammenhang haben die meisten aktuellen Tg-Assays immer noch nur 1. Generation Empfindlichkeit (funktionelle Empfindlichkeit = 0,5 bis 1,0 ug / l, wenn sie direkt gegen CRM-457 standardisiert) vergleichbar mit der frühen Tg Radioimmunoassay (RIA) -Verfahren (4,8,554,571). Zweite Generation IMAs mit auf Größenordnung größer Empfindlichkeit (funktionelle Empfindlichkeit = 0,05-0,10 g / L) werden zunehmend im Handel erhältlich (546,554,571-574) zu werden. Da der 1. Generation Assay funktionelle Empfindlichkeitsgrenze von

1,0 ug / l sehr nahe an der unteren Grenze des euthyroid Referenzbereich, haben erste Generation Assays suboptimal Empfindlichkeit für die frühe Tumorrezidiv in thyroidectomized DTC Patienten zu erfassen, vor allem, wenn TSH durch orale Levothyroxin Therapie unterdrückt wird (8,13,575). Aktuelle amerikanische Thyroid Association und European Thyroid Association Richtlinien für Patienten mit DTC Zustand der Verwaltung, die eine «nicht nachweisbar» basal und rekombinanten humanen TSH (rhTSH) Tg stimuliert sollte als Parameter für die Abwesenheit von Krankheit (34,38,516) verwendet werden. Allerdings Tg «Nachweisbarkeit» bezieht sich lediglich funktionelle Sensitivität zu testen und sollte in diesem Zusammenhang nicht als klinische Benchmark verwendet werden. Offensichtlich Patienten mit einer nicht nachweisbaren Serum Tg von 1. Generation Assay haben oft eine nachweisbare Tg in der 0,10-0,99 ug / L-Bereich, wenn sie von einer zweiten Generation-Assay (546.547.554.573) gemessen. Darüber hinaus haben eine wachsende Zahl von Studien nun berichtet, dass die Verwendung der empfindlicheren 2. Generation Assays, die die Notwendigkeit für teure rhTSH-stimulierte windet Tg-Tests [Abschnitt 6b (iv)] (8,547,554,557,572,573,576-581). Insbesondere wird eine basale (nicht-stimulierte TSH) Tg-Messung unter 0,10 & mgr; g / L prognostiziert einen negativen rhTSH Test (rhTSH-stimulierte Tg unterhalb von 2,0 & mgr; g / L) mit einem hohen Grad an Vertrauen (557.581). Es ist jedoch wichtig, dass die Verwendung eines 2. Generation Tg Assay erkennt nicht die Notwendigkeit für periodische Ultraschalluntersuchungen beseitigen, weil viele Lymphknoten DTC enthält nicht genug Tg in den allgemeinen Kreislauf sekretieren, kann auch erfaßt werden, wenn eine zweite Generation unter Verwendung Test (34,516,573,582-584).

Tumormarkertests IMA Methoden verwenden, sind besonders anfällig für den sogenannten High-Dose-Hook-Effekte (585-588). Dieses Phänomen wird durch die Feststellung von unangemessen niedrige Werte in Seren charakterisiert, wenn hohe Analytkonzentrationen vorkommen. Das Problem wird durch die hohen Konzentrationen des Analyten in der Testprobe überfordern die Bindungskapazität des Festphasenfangantikörper verursacht wird. Dieses Phänomen verringert wiederum die Fähigkeit von endogenen Analyten eine Brücke zwischen den beiden Antikörper des Sandwich-Assay-Verfahren, wodurch in einem unangemessen niedriges Signal (16,561,585,589,590) resultierende zu bilden. Hersteller sind in der Regel bekannt, dieses Problem und versucht es zu überwinden, indem Assays unter Verwendung eines zweistufigen Prozesses (586) zu entwerfen. Wenn jedoch eine bestimmte IMA-Methode ist es in erster Linie in der Verantwortung des Labors, um zu bestimmen, ob ein solcher Hook-Effekt ist wahrscheinlich ein falsch normalen oder niedrigen Wert (falsch-negativ) für einen bestimmten Serumprobe zu erzeugen. Alternative Ansätze für beide erkennen und solche Haken Effekte zu überwinden mit IMA Methoden auftreten, sind:
• Um routinemäßig jede Probe in zwei Verdünnungen laufen. Zum Beispiel wird der Wert, mit einem 1/5 oder 1/10 Verdünnung des Testserums würde, wenn ein Hook-Effekt vorhanden waren, höher sein als die mit einer unverdünnten Probe erhalten.
• Um geeignete Verdünnung Studien durchführen eine mögliche Hook-Effekt auszuschließen, wenn eine unerwartet niedrige Serum-Tg-Wert für einen Patienten mit bekannten Metastasen aufgetreten ist. In solchen Fällen Rücksprache mit dem Arzt kann wertvolle Informationen zu diesem Thema liefern.
• Um einen Tg Recovery-Test durchführen. Wenn es einen Hook-Effekt vorhanden ist, wird die Erholung von zugesetztem Antigen (Tg) ein unangemessenes Ergebnis.

(I) Human-Anti-Maus-Antikörper-Interferenz (HAMA)
Wie bei anderen Immuno-Assays stört HAMA mit Tg IMA aber nicht Tg Messungen von RIA (525.547). HAMA Interferenz wird gedacht, um unangemessene Bindung der murine monoklonale Antikörper verwendet, die als Reagenzien in IMA Methoden zu reflektieren, als Antikörper gegen die polyklonalen Kaninchen im Gegensatz typisch für RIA verwendet. In den meisten Fällen Störungen durch ein falsch positives Ergebnis gekennzeichnet ist (548.556.558.560), jedoch falsch negative von HAMA verursacht haben Störungen berichtet (559).

(Ii) Tg-Autoantikörper (TgAb) Störeinflüsse
Tg-Antikörper sind in den Seren von etwa 20% der DTC Patienten (466,518,520,521,591-594), zweimal die Prävalenz der allgemeinen Bevölkerung (289) gefunden. Die Anwesenheit von TgAb stellt eine große technische Hürde, da diese Autoantikörper der Lage sind, unterschiedliche Grade der Tg-Assay-Interferenz (8,13,466,518,591,595) zu erzeugen. Diese Tatsache erfordert, daß alle Seren für Tg Messung gesendet sollte auf die Anwesenheit von TgAb (13,34,516) vorgesiebt werden. Ein solches Screening ist wichtig, weil auch sehr niedrige Serum TgAb Konzentrationen signifikante Interferenz mit Tg Messung produzieren kann. Da darüber hinaus ein TgAb Zustand des Patienten im Laufe der Zeit ändern können, wie prescreening muss auf allen Testproben (8,13,466,518,520,591,595-597) durchgeführt werden. Aktuelle Richtlinien empfehlen Screening für TgAb stören eher ein TgAb Immunoassay als eine exogene Tg Recovery-Test, da Tg Erholungen gezeigt wurden zum Nachweis von störenden TgAb (8,13,16,34,516,598) unzuverlässig.

TgAb in der Zirkulation stört Serum Tg Messungen in einem qualitativen, quantitativen und Verfahren abhängig (466.599.600). Interferenzen mit IMA Methodik ist immer unidirektional (Unterschätzung), während RIA Methoden haben das Potenzial, entweder unter- oder überschätzen Tg in Abhängigkeit von der Affinität und Spezifität der Antikörper-Reagenzien, die die Aufteilung des Tg-Tracer zwischen Tg Antikörper-Reagens und dem endogenen TgAb beeinflussen (8,16,466,591,599-604). Einige Tg IMA Methoden haben behauptet, Störungen zu überwinden TgAb von monoklonalen Antikörpern gegen spezifische Epitope nicht in der Schilddrüse Autoimmunität beteiligt sind (605). Obwohl konzeptionell attraktiv, dieser Ansatz scheint nicht überwinden Störungen in der Praxis zu haben, möglicherweise, weil weniger eingeschränkt TgAb Epitope sind häufiger mit Schilddrüsenkarzinom assoziiert als mit den Autoimmunschilddrüsenerkrankungen (513.606).

Figur 7 zeigt den Vergleich von Serum-Tg-Messungen bestimmt in TgAb negative und TgAb-positiven Seren, wenn von beiden IMA und RIA-Verfahren (8547) gemessen. Obwohl alle Verfahren gegen den gleichen zertifizierten Referenzpräparat standardisiert wurden CRM-457 wurden signifikante Verzerrungen beobachtet Assay Spezifität Unterschiede widerspiegeln. Wie in 6b zu sehen ist, Serumproben TgAb enthält angezeigt typischerweise ein nachweisbares Tg RIA Wert während eine niedrigere oder sogar nicht nachweisbare Serum Tg-Werte bei der Verwendung von Methoden IMA gemessen. In der Tat, diese RIA / IMA Diskordanz erscheint als die zuverlässigste und empfindlicher Indikator für TgAb Interferenz (563) zu dienen. Der Mechanismus für die unangemessen niedrigen IMA Werte am meisten repräsentiert wahrscheinlich die Unfähigkeit der Tg mit TgAb komplexiert von der Teilnahme an der Zwei-Stellen-Reaktion von IMA-Verfahren (600.607). Im Gegensatz dazu berichten RIA Methoden weniger unangemessen niedrig oder nicht nachweisbar Tg-Werte für TgAb-positiven Seren, weil sie beide messen wahrscheinlich frei Tg und Tg mit TgAb komplexiert (8.466.608). Im Einklang mit den aktuellen Leitlinien sollte ein Serum Tg-Wert nicht für ein TgAb-positive Probe gemeldet werden, wenn sie von einem IMA-Verfahren (13) gemessen. Leider berichten viele Labors, die ausschließlich mit IMA Methoden sind immer noch fälschlicherweise nicht nachweisbare Serum Tg-Werte für TgAb-positiven Patienten, wenn auch mit einem warnenden Kommentar. Auf der anderen Seite, andere Laboratorien sind die Annahme, was eine viel bessere Lösung für dieses Problem durch eine Beschränkung der Verwendung der IMA Methoden zu TgAb-negativen Seren zu sein scheint, während RIA Methodik für TgAb-positiven Seren verwendet. Klinische Studien werden benötigt, um zu bestimmen, ob die neuen Tg LC-MS / MS-Verfahren sind nützlich für die Überwachung der Serum Tg in TgAb-positiven Patienten (12,17).

(Iii) Die Verwendung von Serum TgAb als Surrogate Tumormarker für das DTC Etwa 20 Prozent der DTC Patienten vorhanden mit nachweisbaren TgAb im Vergleich zu

11 Prozent der allgemeinen Bevölkerung (289,466,518,521,591). Zur Frage, ob die Anwesenheit von Serum TgAb als Marker für die DTC dienen kann präoperativ bleibt ein umstrittenes Thema (609-612). Allerdings gab es wachsende Erkenntnis, dass postoperativ, serielle TgAb Messungen als Surrogat Tumormarker dienen kann (Abbildung 5) (13,466,502,520-522,524,591,613,614). diese Ansicht zu unterstützen, ist die Erkenntnis, dass Patienten, die Serum TgAb zum Zeitpunkt der ersten Operation haben erkannt und die sind krankheitsfrei gemacht, einen progressiven Rückgang der Serum TgAb Ebenen zeigen, die über einen medianen Zeitraum von drei Jahren nicht nachweisbar (466,520,522,524,614). Im Gegensatz dazu Patienten mit persistierender / rezidivierender Erkrankung halten typischerweise nachweisbar und oft zeigen steigende TgAb Konzentrationen in Verbindung mit Tumorrezidiven (466,518,520,522,591). Da Serum TgAb Tests signifikant sowohl unterscheiden sich in der Sensitivität und Spezifität, ist es wichtig, dass serielle TgAb Messungen das gleiche Verfahren durchgeführt werden, unter Verwendung von (8,23,465,466,503,505,511,615).

(B) die Verwendung von Serial-Serum Tg zur Überwachung von Patienten mit DTC

Im vergangenen Jahrzehnt hat sich die Inzidenz von DTC im Wesentlichen als kleine Schilddrüsenknoten und mikropapillären Krebserkrankungen zunehmend vermutlich wurden aufgrund gestiegen erkannt wird, zu den weit verbreiteten Einsatz von Ultraschall und anderen bildgebenden Verfahren (616.617). Obwohl die meisten DTC Patienten durch ihre erste Operation zu erbringenden seuchenfrei erscheinen, etwa 15 Prozent der Patienten Rezidive können und etwa 5 Prozent sterben an krankheitsbedingten Komplikationen (618.619). Die Mehrheit der persistent / erneut auftretende Erkrankung wird in den ersten fünf Jahren erkannt Operation folgende jedoch Rezidive Jahrzehnte nach der ersten Operation auftreten können, wodurch die Langzeitüberwachung (618) erforderlich macht. Da die meisten Patienten eine niedrige Vortestwahrscheinlichkeit für Krankheit haben, ist es entscheidend, dass die Protokolle für das Follow-up eine hohe negative prädiktive Wert (NPV) unnötige Tests und eine hohe positive prädiktive Wert (PPV) zu beseitigen, die Minderheit der Patienten zu identifizieren, mit persistent / rezidivierender Erkrankung. Da Diagnose ganzen Körper Radiojod-Scans haben nun eine relativ unempfindlich Methode zur Detektion von frühen Tumorrezidiv, serielle Serum Tg Messungen in Verbindung mit Ultraschall-Untersuchung hat als zentrale Strategie entwickelt zur Überwachung von Patienten zu diesem Zweck anerkannt geworden (34,38,516,583,620 ). Die aktuellen technischen Fragen im Zusammenhang mit Serum Tg-Assays, wie Assay-Bias, funktionelle Sensitivität und Störungen erfordern eine enge Arzt-Labor Zusammenarbeit, um die Verwendung von seriellen Serum Tg-Tests zu diesem Zweck [§ 6a] zu optimieren.

Vier Hauptfaktoren scheinen die Interpretation von Serum-Tg-Konzentrationen zu beeinflussen: (1) Die Masse des differenzierten Schilddrüsengewebe vorhanden (normales Gewebe + Tumor); (2) die intrinsischen Eigenschaften des Tumorgewebes, das die Fähigkeit beeinflussen Tg zu sekretieren; (3) Das Vorhandensein einer Entzündung oder Verletzung von Schilddrüsengewebe, wie folgende Feinnadelaspirations- Biopsie beobachtet, Chirurgie, Radiojodtherapie oder Thyreoiditis; und (4) Der Grad der Schilddrüsengewebe Stimulation der TSH-Rezeptoren durch TSH, hCG oder TSAb (13).

Serum Tg-Messung im Rahmen der folgenden vier Phasen der Behandlung von Patienten mit DTC nützlich sein können:

Die derzeitigen Leitlinien nicht routinemäßig präoperativen Serum Tg-Messung (34,38,516) empfehlen. Allerdings glauben einige Forscher, dass eine solche präoperative Serum Tg (gezeichnet vor oder mehr als zwei Wochen nach einer FNAB) bietet nützliche Informationen über die innere Fähigkeit des Tumors Tg absondern, wenn Krebs vorhanden ist, weil einige Tumoren, insbesondere solche, die die BRAF-Mutation Anzeige verminderte Expression von Tg-Protein (621). Dies ist offensichtlich Auswirkungen der Nutzen serielle Serum Tg Messungen der Verwendung als Tumormarker dienen zur Krebsrezidiv postoperativ (622.623) zu erkennen. Das Prinzip Begründung für eine solche präoperative Serum Tg-Bestimmung ist wie folgt: Die durchschnittliche Serum Tg Konzentration für einen normalen Erwachsenen euthyroid approximiert

12 & mgr; g / l, so dass ein Gramm normalem Schilddrüsengewebe wahrscheinlich für etwa 1-2 & mgr; g / l Serum Tg von einer normalen Schilddrüse Größe von 10-20 Gramm ausmachen. Eine solche Beziehung würde vermutlich für Patienten halten mit DTC mit einem Serum-TSH im euthyroid Referenzbereich und keine andere intrinsische Schilddrüse Pathologie darstellt, die unabhängig Tg-Sekretion beeinflussen könnten (13.575). Etwa 50 Prozent der DTC-Patienten haben einen erhöhten präoperativen Serum Tg. Die höchste präoperative Serum Tg-Konzentrationen in Follicular gesehen werden gt; Hurthle gt; Papilläre (624). Einige Studien haben gezeigt, dass eine erhöhte Serum-Tg, sogar Jahrzehnte vor der Diagnose, ist ein Risikofaktor für die Schilddrüsen Malignität (625-628). Dies deutet darauf hin, dass die meisten DTCs erhebliche Mengen an Tg Protein zu einem gleichen oder größeren Ausmaß als normalem Schilddrüsengewebe absondern und unterstreicht seine Bedeutung als nützliche Tumormarker (624). Aber es zeigt auch, dass so viel wie ein Drittel der DTC so genannt werden kann «schlecht Tg secretors», wenn die Masse des Tumors vorhanden betrachten. In diesem letzteren Fall kann die Verwendung von seriellen postoperativen Serum Tg als Tumormarker nachzuweisen eine relativ unempfindliche Verfahren zum Nachweis der frühen Rezidiv (621.629) zu sein. Es wäre unterstreichen auch die Bedeutung der Thyreoidektomie unter Verwendung des Hintergrundrauschen von Tg zu reduzieren durch chirurgische Rest Gewebe und die Verwendung einer empfindlicheren zweiten Generation Tg-Assay sezerniert werden [§ 6a (ii)] in Kombination mit Ultraschalluntersuchung in der Verwaltung einer solchen Fälle. Somit kann eine präoperative Tg eine nützliche Rolle spielen, um die postoperativen Managementplan für die einzelnen Schilddrüsenkrebs Patienten zu etablieren.

(B) Am frühen postoperativen Phase — Erstes Jahr

Weil der TSH Status des Patienten so starken Einfluss auf Tg Sekretion und zirkulierende Tg Konzentrationen ausübt, ist es wichtig, dass der Patient sofort auf eine ausreichende orale L-T4 oder L-T3 Unterdrückungstherapie nach der Operation gegeben werden für DTC eine stabile zu erleichtern Festlegung Serum Tg Baseline als Referenz für die lang~~POS=TRUNC für ein Tumorrezidiv zu dienen. Serum Tg Messungen sogar so früh wie 6 bis 8 Wochen nach thyroidectomy gezeigt haben prognostischen Wert haben, daß je höher die postoperativen Tg desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass hartnäckige Krankheit vorliegt (562,577,630-637). Da die Halbwertszeit von Tg in den Kreislauf 3 Tage approximiert, die akute Verletzung bezogenen Tg Freisetzung aus dem chirurgischen Eingriff ergeben, sollten innerhalb der ersten zwei Monate weitgehend lösen. Wenn Schilddrüsenhormon-Therapie (entweder L-T3 oder L-T4) beginnt unmittelbar nach der Operation, den Anstieg der TSH zu verhindern, um 8 Wochen wurde die Serum Tg sollte einen Nadir Wert widerspiegelt Sekretion aus der post-chirurgischen normalen Schilddrüsenrest nähern als auch jede Rest oder metastasiertem vorliegenden Schilddrüsentumor. Da die meisten Chirurgen fast totale Thyreoidektomie lassen einen etwa 1 Gramm normalen Überbleibsel Gewebe (638), die Sekretion von diesem Rest Gewebe durchführen, sollten in einem Serum Tg Konzentration ≤ 2 & mgr; g / l ergeben, wenn Serum TSH nicht erhöht ist (13). Eine kürzlich veröffentlichte Studie einen Empfänger Operator Kurve (ROC) Analyse zeigt, dass ein 6-Wochen-Serum Tg

1,0 ug / l, während TSH-Suppression gemessen hatte eine 98 Prozent negative prädiktive Wert (NPV) (obwohl der positive prädiktive Wert (PPV) war nur 43 Prozent) (562). beide NPV und PPV konnte jedoch im Laufe der Zeit in Präferenz für Rest / Rezidiven (549.562.639.640) auf die Verwendung eines einzigen festen Tg Cut-off-Wert als Risikofaktor gemessen durch folgende Trends im Serum Tg maximiert werden. Die Erkenntnis, dass ein Cut-off-Tg fixiert mit einem niedrigen PPV hat, unterstreicht die Ratsamkeit der Neuinszenierung mit kombinierten Serum Tg und Ultraschall Auswertungen während der ersten 6 bis 12 Monate nach der initialen Operation (562).

(C) Langzeitüberwachung während der L-T4-Therapie

Aktuelle Daten zeigen, dass je höher die basale Serum Tg postoperativ gesehen (während auf L-T4 Suppressionstherapie) desto größer die Wahrscheinlichkeit, dass der Patient persistent haben oder rezidivierende Erkrankung vorliegt (562,577,630-636). Wenn Serum TSH mit L-T4-Therapie bei bescheiden unterdrückt Niveau gehalten wird (0,1 bis 0,4 mU / l), beobachteten Veränderungen in der Serum-Tg-Konzentration im Laufe der Zeit Veränderungen in der Tumormasse widerspiegeln. In diesem Zusammenhang, wenn ein stabiler TSH-Status für ein Tumorrezidiv (mit der gleichen L-T4-Dosis) eine ansteigende Serum Tg würde als verdächtig angesehen werden, während eine rückläufige Tg nahe legt das Fehlen oder Regression der Krankheit (34,516,549,562,639) gehalten wird. In der Tat ist es der Trend in Serum Tg, gemessen über die Zeit und unter konstantem TSH Bedingungen, die eine höhere diagnostische Sensitivität aufweist als unter Verwendung eines Fest Serum Tg cut-off-Wert erwiesen hat, insbesondere bei Verwendung eines empfindlichen 2. Generation Assay gemessen ( 549,562,572,639,641-645). Assay Ungenauigkeit von Variabilität in Reagenzien durch den Hersteller, Unterschiede zwischen Instrument Kalibrierungen und eine Vielzahl von weniger gut definierten Faktoren geliefert führen kann. Ein Ansatz zur Abschwächung zwischen geführten Unschärfen gerichtet wurde gleichzeitig zu messen (im gleichen Test) eine archivierten Serumprobe von dem Patienten neben der aktuellen Probe (570). Durch den Wegfall der Run-to-Run-Unschärfen, selbst kleine Anstieg der Serum-Tg validiert werden kann.
Die Archivierung von nicht verwendeten Seren erleichtert die gleichzeitige Wieder Messung einer Vergangenheit mit den aktuellen Probe — ein Ansatz, der verwendet werden kann, zwischen geführten Fehler zu beseitigen und mehr erkennen zuverlässig eine kleine, aber klinisch signifikante Serum Tg Trend (570).

(D) Serum Tg Reaktionen auf TSH-Stimulation

Der Grad der Tumordifferenzierung bestimmt das Vorhandensein und die Dichte der TSH-Rezeptoren, die zu einem großen Teil verantwortlich ist, die Größe des Serums Tg Anstieg mit TSH-Stimulation (621.629.646). Obwohl der Anstieg des Serum-Tg in Reaktion auf Erhöhungen der endogenen TSH nach Absetzen Schilddrüsenhormon zweimal gesehen folgende rhTSH Verwaltung (34,516,583,647,648) ist, hat rhTSH zunehmend verwendet Serum Tg zu stimulieren, weil sie sich auf ein standardisiertes Verfahren verleiht, während die Nebenwirkungen vermieden werden zur Herstellung von Hypothyreose (649). Wenn unempfindlich Tg Methodik, rhTSH-stimulierten Serum Tg-Messung verwendet wurde, als Patienten Tg eine nicht nachweisbare basalen hatte unter der funktionellen Sensitivität der 1. Generation Tg-Tests (funktionelle Sensitivität

1,0 & mgr; g / L) (34,38,516). Studien wurde ein Konsens rhTSH-stimulierten Serum Tg Cutoff-Gehalt von 2,0 g / L, 72 Stunden nach der zweiten Dosis von rhTSH gemessen, als Risikofaktor für die Erkrankung einen höheren NPV mit (gt; 95 Prozent) als eine basale (nicht stimulierten) Tg-Messung (562,577,582,583,620,635,639,641,643,644,650). Jedoch ist ein rhTSH-stimulierte Tg unter 2,0 ug / l garantiert nicht die Abwesenheit von Tumor (583.647.650). Außerdem lieferte die Zuverlässigkeit der Fest rhTSH-Tg cut-off negativ durch die Variabilität in numerischen Werten angegeben nach unterschiedlichen Verfahren (8554) Unterschiede in der Dosis von rhTSH der Absorption von der Injektionsstelle im Zusammenhang beeinflusst wird, Oberflächen sind und Alter des Patienten (651-654) und am wichtigsten, die TSH Empfindlichkeit des Tumorgewebes (621.646.655). In der Tat, neuere Studien empfindlicher 2. Generation Tests unter Verwendung von (funktionelle Empfindlichkeit ≤ 0,10 g / L) haben berichtet, dass eine basale Tg-Wert unter 0,10 g / L einen vergleichbaren NPV hat zu einer rhTSH-stimulierte Tg lt; 2,0 & mgr; g / L (547, 554, 557, 572, 573, 578, 579, 581). Wie in 7a zu sehen ist, besteht eine starke Beziehung zwischen basal Tg und rhTSH-stimulierte Tg-Werte (547.557). Dies bestimmt, dass die Wahrscheinlichkeit des Serums Tg über dem üblichen Cut-off von 2,0 ng Anstiegs- / mL (ug / L) in Reaktion auf rhTSH Stimulation basal Tg (7b) direkt proportional ist. Dies hat eine Kontroverse darüber, ob ein rhTSH-stimulierten Serum Tg-Wert liefert zusätzliche Informationen über und oberhalb der basalen Tg, gemessen mit einem zweiten Generation-Test (547, 554, 557, 573, 578, 579, 581) aufgefordert. Eine weitere wichtige Einschränkung zu rhTSH-stimulierte Tg Tests ist die typischerweise Abstumpfen oder Abwesenheit eines rhTSH-stimulierte Tg Antwortcharakteristik TgAb-positiven Patienten (547). Eine Erklärung für dieses Phänomen angeboten wird, dass das Versagen der typischen Zehnfache rhTSH Antwortergebnisse als Folge verbesserte metabolische Clearance der Tg-TgAb Komplexe (526.604.656).

Da die meisten Serum Tg-Tests für thyroidectomized DTC Patienten gemacht wird, bei denen das Ziel TSH basierend auf patientenspezifische Risiko für Rezidiv bestimmt, ist die euthyroid Referenzbereich des Assays nur relevant für die Beurteilung, ob die präoperative Serum Tg erhöhte [§ 6b ist ( ich)]. Wie in Abschnitt 6a diskutiert (i) können Tg Methoden 2 bis 3-fache Unterschiede in numerische Werte aufgrund der Unterschiede in den Bereichen Normung und Spezifität, berichten und dies führt zu verschiedenen Referenzbereiche für verschiedene Methoden (8.547.554). Wenn ein thyroidectomized DTC Patienten bewerten, sollte der Referenzbereich des Assays relativen Masse und TSH-Status des Patienten Schilddrüse eingestellt werden (13).

Serum Tg sollte in allen normalen euthyroid Themen, bei denen es keinen zirkulierenden TgAb nachweisbar sein, die mit ihrer Erkennung stören könnten. Obwohl normale Tg-Sekretion durch die Schilddrüse angezeigt wird, teilweise auf der stimulatorischen Wirkung von TSH abhängig zu sein, wird die Menge der Tg normalerweise sezerniert weit zu variieren, wie durch die breite Normalserum Tg Bezugsbereich reflektiert etwa 3 variierenden — 40 ng / mL (ug / l), wenn Tests direkt gegenüber dem internationalen Referenzpräparation CRM-457 standardisiert sind. Trotz dieser Variabilität, individuelle Serum Tg-Werte von euthyroid normalen Probanden bleiben charakteristisch bemerkenswert konstant im Laufe der Zeit mit in-Personen-CV annähert 15 Prozent (360.564). Allerdings wird die Unterdrückung der TSH durch orale Schilddrüsenhormon-Therapie vorhersagbar einen etwa 50 Prozent Reduktion (575) zu erzeugen. Patienten, die eine lobectomy erhalten haben und anschließend auf TSH-Suppression wurden beibehalten sollte mit einem Bereich von 0,75 bewertet werden — 10 ng / mL (ug / l), während die typische Schilddrüsenrest 1-2 Gramm, die nach fast völliger thyroidectomy wäre erwartet, dass ein Serum Tg unter 2 ng / ml mit unterdrücktem TSH zu produzieren. Mit dieser Politik der Argumentation, würde wirklich athyreotic Patienten zu erwarten Tg haben nicht erkannt, unabhängig von ihrer TSH-Status (13).

(F) Die Messungen Tg hergestellt in FNA Nadel Saline Auswaschungen

Weil Tg Protein Gewebe-spezifisch ist, zeigt der Nachweis von Tg in nicht-thyroidale Geweben oder Flüssigkeiten (wie Pleuraflüssigkeit) die Anwesenheit von metastatischen Schilddrüsenkrebs (542). Struma ovarii ist die einzige (selten) Zustand, in dem die Quelle von Tg in den Kreislauf stammt nicht aus der Schilddrüse (657). Cystic Schilddrüsenknoten sind in der klinischen Praxis, die große Mehrheit sich aus Follikelepithels und der Minderheit von Parat Epithels häufig auftreten. Eine hohe Konzentration von Tg oder Parathormon (PTH) in der Zystenflüssigkeit gemessen stellt einen zuverlässigen Indikator für die Gewebe Ursprung der Zyste, die die Entscheidung für eine mögliche chirurgische Behandlung oft helfen können (542). Lymphknotenmetastasen finden sich in bis zu 50 Prozent der Patienten mit papillären Krebs und 20 Prozent der follikulären Krebserkrankungen (658-660). Hochauflösende Ultraschall wurde nun ein wichtiger Bestandteil der Protokolle für die postoperative Überwachung für Rezidiv (34516) verwendet werden. Obwohl Ultraschalleigenschaften nützlich sind für Malignität gutartigen reaktiven Lymphknoten von jenen unterscheiden verdächtigen weist die Feststellung einer Tg in dem Nadel Auswaschen einer Lymphknotenbiopsie höhere diagnostische Genauigkeit als das Ultraschallbild (661 bis 669). Das aktuelle Protokoll für solche Proben zu erhalten empfiehlt die FNA Nadel in 1,0 ml Kochsalzlösung gespült und diese Probe an das Labor zur Analyse Tg senden. Dieses Verfahren ist heute weithin als nützliche beigeordnete Test akzeptiert für die diagnostische Sensitivität der zytologischen Auswertung eines verdächtigen Lymphknoten oder Schilddrüsenmasse (661-667) zu verbessern. Die FNA Nadel Auswaschmaßnahmen wurde vor kurzem erweitert Calcitonin in Hals Massen von Patienten mit primären und metastatischen medullären Schilddrüsenkarzinom (670-672) zu messen. Zusätzlich wird, wenn Ultraschall mit dem thyroidectomized Patienten zu bewerten, kann die Messung von PTH in einer FNA Nadel Auswaschen in Unterscheiden Lymphknoten von Nebenschilddrüsengewebe nützlich sein.

(C) Thyroid Spezifische mRNA als Tumormarker verwendet

Reverse Transkription-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) verwendet wurde Schilddrüsen spezifische mRNAs (Tg, TSHR, TPO und NIS) im peripheren Blut von Patienten mit DTC (673-675) zu erfassen. Erste Studien vorgeschlagen, dass zirkulierende Tg mRNA könnte als nützliche Tumormarker für Schilddrüsenkrebs eingesetzt werden, vor allem in TgAb-positiven Patienten, bei denen Tg Messungen unterworfen waren Assay-Interferenz (676). In jüngerer Zeit wurde dieser Ansatz auf die Detektion von NIS, TPO und TSH-Rezeptor (TSHR) mRNA (677 bis 679) angewendet wurde. Obwohl einige Studien, dass diese Schilddrüse spezifische mRNA-Messungen vorgeschlagen haben, für die Krebsdiagnose und Erkennung erneut auftretende Erkrankung nützlich sein könnte, haben die meisten Studien zu dem Schluss, dass sie keine Vorteile gegenüber empfindliche Serum Tg-Messungen (680.681) bieten. Des Weiteren schlägt der jüngste Bericht der falsch-positiven Tg mRNA Ergebnisse bei Patienten mit angeborener athyreosis (682), dass Tg mRNA als Assay-Artefakt aus Nicht-Schilddrüsengewebe oder illegitime Transkription (683.684) entstehen können. Im Gegensatz dazu, falsch negative Tg mRNA Ergebnisse wurden auch bei Patienten mit dokumentierten metastasierten Erkrankung (685-687) beobachtet worden. Obwohl Tg, TSHR werden NIS und TPO allgemein als «thyroid specific» Proteine, mRNAs für diese Antigene wurden in einer Reihe von nicht-thyroidale Geweben wie Lymphozyten, Leukozyten, Niere, Hepatozyten, braunes Fett und Haut (390,688-693 detektiert ). Zusätzliche Quellen von Variabilität in mRNA-Analysen auf die Verwendung von Primern beziehen, die Splice-Varianten erkennen, Probenhandhabungstechniken, die Variabilität einführen, und Schwierigkeiten bei der Quantifizierung von mRNA nachgewiesen (680.685). Es gibt jetzt ein allgemeiner Konsens, dass mRNA Messungen derzeit nicht über die optimalen Spezifität und Funktionalität nützliche Tumormarker (680) zu sein. Schließlich schlägt die wachsende Zahl von Berichten von funktionellen TSH-Rezeptoren und Tg mRNA in nicht schilddrüsen Gewebe weiter, dass diese mRNA Messungen begrenzt klinischen Nutzen bei der Behandlung von DTC in der Zukunft haben wird (390,691-693).

Es ist schwierig, für das Labor proaktiv Störungen aus einer einzigen Messung ermitteln, wie eine isolierte TSH-Test. Es ist üblich, dass der Arzt-Test zu Störungen, wenn ein ausgewiesener Wert mit dem klinischen Zustand des Patienten (694) unvereinbar ist. In diesem Zusammenhang ist es wichtig, dass die klassischen Laborkontrollen von Analyt Identität zu beachten, wie Verdünnung, kann nicht immer ein Interferenzproblem (695) zu erfassen. Die praktischste Weg, um eine mögliche Störung zu untersuchen, ist die Probe-Methode des von einem anderen Hersteller zu testen und für Diskordanz zwischen den Testergebnissen überprüfen. Dieser Ansatz ist effektiv, weil Methoden in ihre Anfälligkeit gegenüber Störstoffen (696) variieren. Gelegentlich kann eine biologische Prüfung mit TRH-Stimulation oder Schilddrüsenhormon Unterdrückung gemacht werden, einen Verdächtigen TSH zu überprüfen oder rhTSH Stimulation einen Verdächtigen Tg (247.557) zu validieren. Störungen Herstellung eines falsch erhöhten TSH oder Tg-Werte werden in der Regel mit einer abgestumpft (lt; 2-fache Erhöhung) zugeordnet werden auf Stimulation Antworten oder im Fall von TSH weniger als die erwarteten 90 Prozent Suppression von 48 Stunden nach der oralen Verabreichung von 1 mg L-T4 oder 200 ug L-T3 (247).

Es gibt vier Klassen von Assay-Interferenz: (a) Kreuzreaktivität Probleme, (b) endogene Autoantikörpern, die den Analyten Targeting, (c) hetero (animal) -Antikörper, am häufigsten menschlichen anti-Maus-Antikörper (HAMA) Interferenz mit Testreagenzien und (d) in vivo oder in vitro-Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln (697.698).

(A) Kreuzreaktivität Probleme

Die Spezifität eines Immunoassays abhängig von der Fähigkeit des Antikörper-Reagens einwandfrei zwischen dem Analyten zu unterscheiden und strukturell verwandten Liganden (699). TSH-Assays sind eher durch eine solche Kreuzreaktivität Probleme betroffen zu sein als Versuche Schilddrüsenhormon, wo chemisch reine iodothyronine Präparate sind für die Antikörper-Spezifität auswählen. Jedoch ist die Verwendung von monoklonalen Antikörpern für die Entwicklung von Methoden TSH IMA hat praktisch eliminiert die Kreuzreaktivität Probleme mit anderen Glykoprotein-Hormonen (LH oder hCG), die die frühen TSH RIA-Methoden (237) geplagt. Da jedoch jeder monoklonale Antikörper-Reagens in seiner Spezifität unterscheiden sich zum Erkennen von verschiedenen zirkulierenden TSH-Isoformen können diese Antikörper Unterschiede in der Meldung von TSH-Werte resultieren, die um nicht weniger als 1,0 mIU / L für die gleichen Serumproben (334.335) verändert werden kann.

(B) Endogene Antikörper

1956 Robbins und Kollegen berichteten zuerst eine ungewöhnliche Thyroxin-bindendes Globulin Protein in Serum, das das Ergebnis einer Autoantikörper (18) erwiesen. Anschließend sowohl T4 und T3 sowie TSH-Autoantikörper wurden in Seren von Patienten mit Autoimmunschilddrüsenerkrankungen und nonthyroid [Abschnitt 3Dc] (700-705) identifiziert. Zwar gibt es Autoantikörper zahlreiche Berichte über anomale gesamten und freien Schilddrüsenhormone sowie TSH Testwerte aus T3, T4 oder TSH sind, jetzt diese Autoantikörper nur selten Störungen mit aktuellen Methoden verursachen (191.406.704.707). Wenn es auftritt, wie endogene Antikörper Störungen werden durch entweder falsch niedrige oder falsch hohe Werte charakterisiert, abhängig von der Art und Zusammensetzung des Assay-Verfahren verwendet (703.708.709). Im Gegensatz dazu verursachen die gemeinsame Auftreten von Autoantikörpern gegen Thyreoglobulin (TgAb) immer noch große Probleme mit der Serum-Tg-Messung, wie in Abschnitt 7 (e) diskutiert.

C. Nicht-Analyt-verwandten Antikörper (heterophile Antikörper)

(A) heterophile Antikörper (hab) / Human-Anti-Maus-Antikörper (HAMA)

HAb repräsentiert eine Gruppe von relativ schwachen multi, polyreaktiven Antikörper mit Spezifität für schlecht definierte Antigene, die aus zwei oder mehr Arten (170,191,706,710-712) abgeleitet mit Immunglobulinen reagieren. Am häufigsten solche HAb Störungen resultieren aus IgM Rheumafaktor oder Human-Anti-Maus-Antikörper (HAMA) (711). Immunometrischen Assay (IMA) Methoden, die monoklonale Antikörper murinen Ursprungs verwenden sind anfälliger für HAMA Interferenz als kompetitive Immunoassays weil HAMA in der Probe der Lage ist, eine Brücke zwischen den capture und Signalantikörperreagenzien zu bilden, und ein falsches Signal, das als ein gemeldet fälschlich hohen Wert (556.713). Auch die Verwendung von chimären Antikörpern scheint nicht diese Form der Antikörper Interferenz unangemessenen Wert zu überwinden müssen nicht unbedingt abnormal sein, kann aber unangemessen normalen Verhältnis zu klinischen Status (714-716) sein. Obwohl in den meisten Fällen Interferenz als ein falsch positives Ergebnis festgestellt wird, falsch negative Störungen wurden für Troponin 1 und Thyroglobulin (556.558.717) berichtet. Werden diese Störungen erkennen kann, was zu unnötigen zusätzlichen diagnostischen Tests führen oder sogar unnötige Operationen (718). Da Antikörper die Plazenta passieren, haben diese HAb ist das Potenzial der diagnostischen Genauigkeit der Neugeborenen-Screening-Tests (719) zu stören. Obwohl die Prävalenz Antikörper störender als 30-50 Prozent hoch sein können, entwickeln die Hersteller typischerweise ihre Assays Reagenzien enthalten, die meisten Störungen (561,720-722) blockieren oder neutralisieren. Die Prävalenz einer solchen Störung ist schwierig vorliegenden Methoden zur Abschätzung Verwendung, aber es ist derzeit zwischen 0,03 und 3,0 Prozent (556.721) auf einen Bereich geschätzt. Trotz der Maßnahmen, die von Herstellern verwendet Interferenzen zu neutralisieren aufgrund HAMA, diese Art von Störung weiter in der klinischen Praxis selten angetroffen werden, insbesondere wenn die Patienten haben tierische Proteine ​​durch berufliche, diagnostische oder therapeutische Wege ausgesetzt. Da die Gefahr möglicher Störungen einzigartig ist auf einen bestimmten Patienten Probe wird eine solche Störung nicht durch das Labor des Routinequalitätskontrollen identifiziert werden. Somit können sowohl der Kliniker und muss das Labor von dieser Möglichkeit bewusst sein, wenn ein scheinbar unangemessen Testergebnis angetroffen wird. Obwohl Assays zur Detektion HAMA entwickelt wurden, sind inter-Methode Unterschiede so groß ist, daß diese Tests nicht für Störungen Screening zuverlässig genug angesehen werden (723.724).

(D) Beeinflussung durch Medikamente:

Drug Störungen können dazu führen, in-vitro oder in-vivo-Wirkungen auf die Schilddrüsentests und / oder die Funktion der Schilddrüse (66,70,187,725-727). In-vitro-Effekte ergeben, wenn die Probe eine ausreichende Konzentration an bestimmte therapeutische und diagnostische Mittel enthält methodologic Interferenz (14,66,725) zu erzeugen. Medikamente können auch durch Veränderung TSH, Schilddrüsenhormon-Sekretion und / oder Schilddrüsenhormonstoffwechsel (70726) in vivo-Wirkungen auf die Funktion der Schilddrüse haben.

(A) Medikamente, die Schilddrüsen-Tests in Euthyroid Patienten betreffen
(I) Drogen beeinflussen TSH-Messungen
Die Unterdrückung des Serum-TSH-Konzentrationen von Glucocorticoid Therapien direkt zur Folge haben kann (Prednison ≥ 20 mg QD; Hydrocortison 100 mg einmal täglich oder Dexamethason ≥ 0,5 mg einmal täglich), während hohe Dosis Salicylate (2000 uM) oder Furosemid (3-30 & mgr; M / ≥ 80 mg iv) Therapien können TSH-Suppression verursachen, indem sie (136,725,726,728-730) von TBG von T4 zu verschieben. Octreotid (≥100 ug QD) und Dopamine Ursache Unterdrückung in die TSH-Sekretion als Folge ihrer jeweiligen Rezeptoren auf thyrotropes binden. In der Tat, bei hospitalisierten Patienten TSH-Erhöhung von Hypothyreose resultierenden vollständig durch Dopamine Infusionen zur Behandlung von Hypotension (731) maskiert werden kann. Umgekehrt kann erhöht TSH mit Dopamin-Antagonisten, Amphetamin, IL-2 oder Theophyllin Behandlungen (187.732) verbunden sein.

(Ii) zu beeinflussen Drogen TT4 und FT4 Immunoassays
Eine Reihe von Medikamenten verursachen hypothyroxinemia in euthyroid Patienten durch eine Verringerung der TBG-Konzentrationen (Androgene, Niacin); Abnahme T4 zu TBG (hohe Dosis Salicylate und Phenytoin) zu binden; und / oder erhöhen T4 Stoffwechsel (Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin) (70). Andere Medikamente können Hyperthyroxinämie in euthyroid Patienten verursachen durch die Erhöhung TBG (Clofibrat, Estrogen, 5FU, Heroin / Methadon) (27.725.726). Andere Medikamente erhöhung zirkulierende T4-Spiegel von T4 zu T3-Umwandlung (Amiodaron, Iopansäure und Propranolol) zu hemmen. Bei Patienten Heparin Behandlung erhalten kann es eine vorübergehende Erhöhung der T4 infolge der Befreiung von Lipoprotein-Lipase aus vaskulären Endothel werden, was zu erhöhten Konzentrationen von nicht veresterter Fettsäuren dadurch verdrängt Schilddrüsenhormone von TBG. Dieses Verfahren kann in vitro während der Probenlagerung bei Umgebungstemperatur auftreten und auch bei niedrigen Albuminkonzentrationen (27138726733) verstärkt. Daher sind insgesamt T4 und T3 Messungen zuverlässiger Tests als FT4 und FT3 für Patienten Schilddrüsenhormonstatus der Beurteilung Empfang Heparintherapie (726). In bestimmten pathologischen Bedingungen wie Urämie, anormale Serumbestandteile wie Indolessigsäure können sich anreichern und stören Schilddrüsenhormonbindung (734). Schilddrüsen Prüfmethoden Fluoreszenzsignale verwendet, kann auf das Vorhandensein von Fluorophor bezogenen therapeutische oder diagnostische Mittel in der Probe (735) (736.737) empfindlich sein.

(Iii) Drogen Funktion der Schilddrüse beeinträchtigen
Viele häufig verschriebene Medikamente stören die Funktion der Schilddrüse oder der Schilddrüse Testergebnisse (70). Medikamente, Hypothyreose umfassen (Aminoglutethamide, Amiodaron, Cytokine (Interferon, IL-2, TNF, TGF), Lithium, Jod haltige Mittel und Retinoide / Vitamin A) (70.738.739) verursachen können. Unter anderen Umständen Amiodaron, induzieren Jod-haltigen Mitteln und Cytokine Thyreoiditis und Hyperthyreose bei einigen Patienten (70489740741). Patienten, die mit der Vorbehandlung Geschichte einer Schilddrüsenerkrankung oder positive Schilddrüsen-Antikörper sind auch anfälliger Schilddrüsendysfunktion einige Zeit nach Beginn der solche Arzneimitteltherapien (742) zu entwickeln.

Radioimmunoassayverfahren sind schwer zu automatisieren, da sie eine physikalische Trennung von Antikörper-gebundenen von freiem Tracer erfordern. Sobald jedoch homogenen Verfahren auf Basis monoklonaler Antikörper entwickelt wurden, wurden erhebliche Fortschritte bei der Automatisierung der Schilddrüse Test Immunoassays gemacht. Der aktuelle Trend in der Automatisierung ist darauf ausgerichtet, mit hohem Durchsatz, modular, Robotersysteme, die sowohl Immunoassays und klinische Chemie-Analysatoren in einem Instrument (266.743.744) integrieren. Zuletzt Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS / MS) Methoden wurden insgesamt und freie Schilddrüsenhormone sowie Thyroglobulin zu messen entwickelt. Diese Techniken sind jedoch technisch aufwendig und kann nicht automatisiert werden, weil sie Probe Vorbehandlungen (11,12,17,33,745) beinhalten. Tests für TT4, TT3, THBR, TSH, Tg, TPOAb und TgAb nichtisotopische (hauptsächlich chemolumineszierende) Signale verwenden, sind auf einer Vielzahl von Immunoassay-Analyzer-Plattformen derzeit zur Verfügung, die Barcode-, mehrere Analyten Random-Access, Primärröhrchen Probenahme verwenden , Automatische Verdünnung, STAT-Tests und automatisierte Datenausgabe (25744746747). Laboratories in erster Linie einen Analysator auszuwählen Schilddrüsentests auf der Basis von Instrumentenmenü und Betriebskosten, und erst in zweiter erkennen auszuführen, dass es Unterschiede in der funktionalen Leistung verschiedener Methoden sind. Obwohl der Umzug in die Automatisierung als kosteneffektiv zu sehen ist, hat sich die Konsolidierung einer Vielfalt von Immunoassay-Tests auf einer Plattform zu einer Übertragung von Schilddrüsentests führte von kleinen, spezialisierten Labors der allgemeinen Chemie Laborbedingungen. Diese Zentralisierung hat in einem Verlust von Labor Expertise für die klinisch Interpretation von Schilddrüsentests geführt. Dies hat sich negativ auf die Fähigkeit des Laborpersonals beeinflusst Gründe für diskordanten Testergebnisse mit den Ärzten zu diskutieren. Aktuelle Trends in Richtung Point-of-Care-Tests unter Verwendung von miniaturisierten und Biosensor-Technologie scheint das Laborpersonal näher an den Patienten (748.749) zu bringen. Allerdings patientennahe Tests ist nur kostengünstiger, wenn sofortige Diagnose und Therapie Krankenhauskosten reduziert (748). Da die meisten Erkrankungen der Schilddrüse auf ambulanter Basis, Point-of-Care behandelt wird, sind Schilddrüsentests unwahrscheinlich zentrale automatisierte Schilddrüsentests zu ersetzen.

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