Tumor auf throat

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Tolterodintartrat Tabletten enthalten Tolterodintartrat. Der aktive Bestandteil, Tolterodin, ist ein Muscarin-Rezeptor-Antagonist. Der chemische Name von Tolterodin-Tartrat ist (R) -2- [3- [bis (1-methylethyl) amino] -1-phenylpropyl] -4-methylphenol [R- (R *, R *)] — 2,3dihydroxybutanedioate ( 1: 1) (Salz). Die empirische Formel von Tolterodin-Tartrat ist C 26 H 37 NO 7 und sein Molekulargewicht ist 475,6. Die Strukturformel von Tolterodintartrat ist unten dargestellt:

Tolterodintartrat ist ein weißes, kristallines Pulver. Der pKa-Wert ist 9,87 und die Löslichkeit in Wasser beträgt 12 mg / mL. Es ist löslich in Methanol, etwas löslich in Ethanol und praktisch unlöslich in Toluol. Der Verteilungskoeffizient (log D) zwischen n-Octanol und Wasser ist 1,83 bei pH 7,3.

Tolterodintartrat Tabletten zur oralen Verabreichung enthalten 1 oder 2 mg Tolterodintartrat. Die inaktiven Bestandteile sind hochdisperses Siliciumdioxid, Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Magnesiumstearat, Natriumstärkeglycolat (pH 3,0 bis 5,0), Stearinsäure und Titandioxid.

Tolterodintartrat Tablets — Klinische Pharmakologie

Tolterodin ist ein kompetitiver Muscarin-Rezeptor-Antagonist. Beide Harnblase Kontraktion und Speicheln über cholinerge Muscarin-Rezeptoren vermittelt.

Nach oraler Verabreichung wird in der Leber, was zu der Bildung der 5-Hydroxymethyl-Derivat, ein Haupt pharmakologisch aktiven Metaboliten metabolisiert Tolterodin. Die 5-Hydroxymethyl-Metabolit, der eine antimuskarinische Aktivität ähnlich der von Tolterodin aufweist, trägt wesentlich zu der therapeutischen Wirkung. Sowohl Tolterodin und die 5-Hydroxymethyl-Metaboliten eine hohe Spezifität für Muscarin-Rezeptoren aufweisen, da beide zeigen vernachlässigbare Aktivität oder Affinität für andere Neurotransmitter-Rezeptoren und andere potentielle zelluläre Ziele, wie zum Beispiel Calcium-Kanäle.

Tolterodin hat eine ausgeprägte Wirkung auf die Blasenfunktion. Auswirkungen auf die urodynamische Parameter vor und 1 und 5 Stunden nach einer einzigen 6,4-mg-Dosis von Tolterodin mit sofortiger Freisetzung wurden bei gesunden Probanden bestimmt. Die Hauptwirkungen von Tolterodin bei 1 und 5 Stunden ein Anstieg in Restharn, eine unvollständige Entleerung der Blase reflektiert, und eine Abnahme der Detrusor-Druck. Diese Ergebnisse sind konsistent mit einer antimuscarinischen Wirkung auf die unteren Harnwege.

Pharmacokinetics

In einer Studie mit 14 C-Tolterodin Lösung bei gesunden Probanden, die eine 5-mg orale Dosis erhalten haben, mindestens 77% der radioaktiv markierten Dosis wurde aufgenommen. Tolterodin sofortige Freilassung wird schnell resorbiert, und die maximale Serumkonzentration (C max) treten in der Regel innerhalb von 1 bis 2 Stunden nach der Verabreichung der Dosis. C max und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) bestimmt nach Dosierung von Tolterodin mit sofortiger Freisetzung dosisproportional über den Bereich von 1 bis 4 mg.

Die Nahrungsaufnahme erhöht die Bioverfügbarkeit von Tolterodin (durchschnittliche Zunahme 53%), aber keinen Einfluss auf die Höhe des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten in extensiven Metabolisierern. Diese Änderung wird nicht als Sicherheitsbedenken und Anpassung der Dosis zu erwarten ist nicht erforderlich.

Tolterodin ist stark an Plasmaproteine ​​gebunden, hauptsächlich α 1 -Säure-Glykoprotein. Ungebundene Konzentrationen von Tolterodin durchschnittlich 3,7% ± 0,13% über den Konzentrationsbereich in klinischen Studien erzielt. Das 5-Hydroxymethyl-Metaboliten ist nicht umfassend Protein gebunden, mit ungebundenen Fraktion Konzentrationen von durchschnittlich 36% ± 4,0%. Das Blut an Serum-Verhältnis von Tolterodin und den 5-Hydroxymethyl-Metaboliten Mittelwerte 0,6 bzw. 0,8, was darauf hinweist, dass diese Verbindungen nicht verteilen ausgiebig in die Erythrozyten. Das Verteilungsvolumen von Tolterodin einer 1,28-mg intravenösen Dosis nach der Verabreichung ist 113 ± 26,7 L.

Tolterodin wird weitgehend in der Leber nach oraler Verabreichung metabolisiert. Der primäre Stoffwechselweg beinhaltet die Oxidation der 5-Methylgruppe und wird durch das Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) und führt zur Bildung eines pharmakologisch aktiven 5-Hydroxymethyl-Metaboliten vermittelt. Weitere Metabolismus führt zur Bildung der 5-carbonsäure und N -dealkylated 5-carbonsäure-Metaboliten, die für die 51% ausmachen ± 14% und 29% ± 6,3% der Metaboliten im Urin sind.

Variability in Metabolism

Eine Teilmenge (etwa 7%) der Bevölkerung ist frei von CYP2D6, das Enzym, das für die Bildung der 5-Hydroxymethyl-Metaboliten von Tolterodin. Der identifizierte Metabolisierung für diese Personen ("schlechte Metabolisierer") Ist Dealkylierung durch das Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) auf N -dealkylated Tolterodin. Der Rest der Bevölkerung wird als "extensiven Metabolisierern." Die pharmakokinetischen Studien zeigten, dass Tolterodin mit einer geringeren Geschwindigkeit in armen Metabolisierern als in extensiven Metabolisierern metabolisiert wird; Dies führt zu deutlich höheren Serumkonzentrationen von Tolterodin und in vernachlässigbaren Konzentrationen des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten.

Nach der Verabreichung eines 5-mg oralen Dosis von 14 C-Tolterodin Lösung an gesunde Probanden wurden 77% der Radioaktivität im Urin und 17% im Kot in 7 Tagen erholt. Weniger als 1% (lt; 2,5% in armen Metabolisierern) der Dosis wurde als intakte Tolterodin gewonnen und 5% bis 14% (lt; 1% in armen Metabolisierern) wurde als aktives 5-Hydroxymethyl-Metaboliten wiedergefunden.

Tabelle 1. Zusammenfassung der Mittelwert (±SD) Pharmakokinetische Parameter von Tolterodin und sein aktiver Metabolit (5-Hydroxymethyl-Metabolit) bei gesunden Probanden

Pharmakokinetik bei speziellen Patienten

Alter

In Phase 1 wurde Mehrfachdosis-Studien, in denen Tolterodin mit sofortiger Freisetzung 4 mg (2 mg zweimal täglich) verabreicht, die Serumkonzentrationen von Tolterodin und des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten waren bei gesunden älteren Probanden (64 bis 80 Jahre) und gesunden jungen Freiwilligen (im Alter von weniger als 40 Jahre). In einer weiteren Phase-1-Studie, ältere Probanden (71 bis 81 Jahre) wurden Tolterodin sofortige Freilassung 2 oder 4 mg (1 oder 2 mg zweimal täglich) gegeben. Mittlere Serumkonzentrationen von Tolterodin und die 5-Hydroxymethyl-Metaboliten in diesen älteren Probanden waren etwa 20% bzw. 50% höher waren als bei jungen gesunden Probanden berichtet. Jedoch keine grundsätzlichen Unterschiede wurden in Sicherheit zwischen älteren und jüngeren Patienten auf Tolterodin in Phase 3, 12-wöchigen, kontrollierten klinischen Studien beobachtet; Es wird daher keine Tolterodin Dosisanpassung für ältere Patienten empfohlen (siehe Vorsichtsmaßnahmen, Geriatrische Use).

pädiatrisch

Die Pharmakokinetik von Tolterodin wurden bei pädiatrischen Patienten nicht etabliert.

Geschlecht

Die Pharmakokinetik von Tolterodin mit sofortiger Freisetzung und dem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten sind nicht durch das Geschlecht beeinflusst. Die mittlere C max von Tolterodin (1,6 µg / l bei Männern im Vergleich zu 2,2 µg / L bei Frauen) und die aktive 5-Hydroxymethyl-Metaboliten (2,2 µg / l bei Männern im Vergleich zu 2,5 µg / l bei Frauen) sind ähnlich bei Männern und Frauen, die Tolterodin sofortige Freilassung 2 mg verabreicht wurden. Mittlere AUC-Werte von Tolterodin (6.7 µG h / L bei Männern im Vergleich zu 7,8 µG h / l bei Frauen) und die 5-Hydroxymethyl-Metaboliten (10 µG h / L bei Männern im Vergleich zu 11 µG h / l bei Frauen) sind ebenfalls ähnlich. Die Eliminationshalbwertszeit von Tolterodin sowohl bei Männern und Frauen beträgt 2,4 Stunden, und die Halbwertszeit des 5-Hydroxymethyl-Metabolit 3,0 Stunden bei Frauen und 3,3 Stunden bei Männern.

Rennen

Die pharmakokinetischen Unterschiede auf Grund der Rasse ist nicht nachgewiesen.

Niereninsuffizienz

Beeinträchtigung der Nierenfunktion kann die Disposition von Tolterodin sofortige Freilassung und seine Metaboliten erheblich verändern. In einer Studie bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance durchgeführt zwischen 10 und 30 ml / min, Tolterodin sofortige Freilassung und die 5-Hydroxymethyl-Metaboliten-Spiegel waren etwa 2–3 fach höher bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion als bei gesunden Probanden. Expositionswerte von anderen Metaboliten von Tolterodin (z.B. Tolterodin Säure, N -dealkylated Tolterodin Säure, N -dealkylated Tolterodin und N -dealkylated hydroxylierten Tolterodin) waren signifikant höher (10–30-fach) bei Patienten mit Niereninsuffizienz zu den gesunden Probanden verglichen. Die empfohlene Dosis für Patienten mit deutlich reduzierter Nierenfunktion mg Tolterodintartrat 1 zweimal täglich (siehe Vorsichtsmaßnahmen, Allgemeines und DOSIERUNG UND VERABREICHUNG).

Leberinsuffizienz

Leberfunktionsstörung kann erheblich die Disposition von Tolterodin sofortige Freilassung verändern. In einer Studie bei Zirrhose-Patienten durchgeführt, war die Eliminationshalbwertszeit von Tolterodin mit sofortiger Freisetzung länger bei Zirrhose-Patienten (mittleres, 7,8 Stunden) als bei gesunden, jungen und älteren Probanden (Mittelwert, 2 bis 4 Stunden). Die Clearance von Tolterodin oral verabreicht war wesentlich niedriger bei Zirrhose-Patienten (1,0 ± 1,7 l / h / kg) als bei den gesunden Probanden (5,7 ± 3,8 l / h / kg). Die empfohlene Dosis für Patienten mit deutlich reduzierter Leberfunktion ist mg Tolterodintartrat 1 zweimal täglich (siehe Vorsichtsmaßnahmen, Allgemeines und DOSIERUNG UND VERABREICHUNG).

Fluoxetin

Fluoxetin ist ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer und ein potenter Inhibitor von CYP2D6-Aktivität. In einer Studie, die die Wirkung von Fluoxetin auf die Pharmakokinetik von Tolterodin sofortige Freilassung und seine Metaboliten beurteilen zu können, wurde beobachtet, dass Fluoxetin deutlich den Metabolismus von Tolterodin mit sofortiger Freisetzung in extensiven Metabolisierern gehemmt in einer 4,8-fachen Anstieg der Tolterodin AUC. Es gab eine 52% ige Abnahme der C max und eine 20% ige Abnahme der AUC des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten. Fluoxetin verändert somit die Pharmakokinetik bei Patienten, die sonst extensiven Metabolisierern von Tolterodin sofortige Freilassung wäre das pharmakokinetische Profil in armen Metabolisierern zu ähneln. Die Summen von ungebundenen Serumkonzentrationen von Tolterodin mit sofortiger Freisetzung und die 5-Hydroxymethyl-Metaboliten sind nur 25% höher bei der Interaktion. Ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Tolterodintartrat und Fluoxetin zusammen verabreicht werden.

Other Drugs metabolisiert durch Cytochrom-P450-Isoenzyme

Tolterodin mit sofortiger Freisetzung verursacht keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit anderen von den großen CYP-Enzyme Droge metabolisierenden metabolisiert Drogen. In vivo zeigen Drogen Interaktion Daten, dass Tolterodin sofortige Freilassung nicht in klinisch relevante Hemmung von CYP 1A2, 2D6, 2C9, 2C19 oder 3A4 zur Folge hat, wie durch einen Mangel an Einfluss auf die Marker Drogen Koffein, debrisoquine, S-Warfarin, und Omeprazol belegt. In-vitro-Daten zeigen, dass Tolterodin sofortige Freilassung ein kompetitiver Inhibitor von CYP2D6 in hohen Konzentrationen ist (Ki 1,05 µM), während Tolterodin sofortige Freilassung sowie die 5-Hydroxymethyl-Metaboliten sind frei von jeglicher signifikante inhibitorische Potential in Bezug auf die anderen Isoenzyme.

CYP3A4-Hemmer

Die Wirkung von 200 mg Tagesdosis von Ketoconazol auf die Pharmakokinetik von sofortiger Freisetzung Tolterodin wurde bei 8 gesunden Probanden untersucht, von denen alle waren schlechte Metabolisierer (siehe Pharmakokinetik, Variability in Metabolismus für die Diskussion über schlechte Metabolisierer). In Gegenwart von Ketoconazol, Tolterodin die mittlere C max und AUC von von 2 bis 2,5 fache erhöht, respectively. Basierend auf diesen Erkenntnissen anderen potenten CYP3A-Inhibitoren wie andere Azol-Antimykotika (zB Itraconazol, Miconazol) oder Makrolid-Antibiotika (zB Erythromycin, Clarithromycin) oder Ciclosporin oder Vinblastin auch zu einem Anstieg von Tolterodin Plasmakonzentrationen führen kann (siehe Vorsichtsmaßregeln und DOSIERUNG UND VERWALTUNG).

warfarin

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Tolterodin mit sofortiger Freisetzung 4 mg (2 mg zweimal täglich) für 7 Tage und einer Einzeldosis von 25 mg Warfarin am Tag 4 hatte keine Auswirkungen auf die Prothrombinzeit, Unterdrückung Faktor VII, oder auf die Pharmakokinetik von Warfarin.

Orale Kontrazeptiva

Tolterodin sofortige Freilassung 4 mg (2 mg zweimal täglich) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik eines oralen Kontrazeptivums (Ethinylestradiol 30 µg / Levonorgestrel 150 µg), wie durch die Überwachung von Ethinylestradiol und Levonorgestrel über ein 2-Monats-Zyklus in gesunden weiblichen Freiwilligen zeigt.

Diuretikum

Die gleichzeitige Verabreichung von Tolterodin sofortige Freilassung bis zu 8 mg (4 mg zweimal täglich) für bis zu 12 Wochen mit harntreibende Mittel, wie Indapamid, Hydrochlorothiazid, Triamteren, Bendroflumethiazid, Chlorthiazids, methylchlorothiazide oder Furosemid, verursachte keine negativen Elektrokardiographie (EKG) Effekte .

Cardiac Electrophysiology

Tabelle 2 fasst die mittlere Veränderung vom Ausgangswert bis zur stationären Zustand in korrigierten QT-Intervall (QTc) im Vergleich zu Placebo bei der Spitzen Tolterodin (1 Stunde) und Moxifloxacin (2 Stunde) Konzentrationen. Beide Fridericia (QTcF) und einer populationsspezifische (QTCP) -Methode wurden verwendet, QT-Intervall für die Herzfrequenz zu korrigieren. Keine einzige QT-Korrekturverfahren ist bekannt als andere gültig. QT-Intervall wurde manuell und maschinell, und Daten von beiden vorgestellt gemessen. Der mittlere Anstieg der Herzfrequenz in Verbindung mit einer 4 mg / Tag-Dosis von Tolterodin in dieser Studie betrug 2,0 Schläge / Minute und 6,3 Schläge / Minute mit 8 mg / Tag Tolterodin. Die Veränderung der Herzfrequenz mit Moxifloxacin betrug 0,5 Schläge / Minute.

Tabelle 2. Mittlere (CI) Änderung der QTc von der Basislinie zu Steady-State (Tag 4 der Dosierung) bei T max (im Vergleich zu Placebo)

QTcF
(Msec)
(Handbuch)

Der Grund für den Unterschied zwischen Maschine und manuelle Lese des QT-Intervalls ist unklar.

Die QT Wirkung von Tolterodin Tabletten mit sofortiger Freisetzung erschien größer bei 8 mg / Tag (zweimal die therapeutische Dosis) im Vergleich zu 4 mg / Tag. Die Wirkung von Tolterodin 8 mg / Tag war nicht so groß wie die nach vier Tagen der therapeutischen Dosierung mit der aktiven Steuerung Moxifloxacin beobachtet. Jedoch überlappt die Konfidenzintervalle.

Tolterodin Wirkung auf das QT-Intervall gefunden wurde mit Plasmakonzentration von Tolterodin zu korrelieren. Es erschien in dieser Studie eine größere QTc-Intervall Anstieg der CYP2D6-Metabolisierern als in CYP2D6 extensiven Metabolisierern nach Tolterodin Behandlung.

Diese Studie wurde nicht um direkte statistische Vergleiche zwischen Arzneimitteln oder Dosisstufen ausgelegt. Es hat sich in der internationalen Post-Marketing-Erfahrung mit Tolterodintartrat Tabletten oder Detrol keine Assoziation von Torsade de Pointes gewesen ® LA (Tolterodintartrat extended release Kapseln) (siehe Vorsichtsmaßnahmen, Patienten mit angeborener oder erworbener QT-Verlängerung).

Klinische Studien

Tolterodintartrat wurden Tabletten zur Behandlung der überaktiven Blase mit Symptomen einer Dranginkontinenz, Dringlichkeit bewertet und Frequenz in vier randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, 12-wöchigen Studien. Insgesamt 853 Patienten erhielten Tolterodintartrat 2 mg zweimal täglich und 685 Patienten erhielten Placebo. Die Mehrzahl der Patienten waren Kaukasier (95%) und Frauen (78%), mit einem mittleren Alter von 60 Jahren (Bereich: 19 bis 93 Jahre). Zu Studienbeginn wahrgenommen fast alle Patienten hatten sie die Dringlichkeit und die meisten Patienten hatten Frequenz der Miktionen erhöht und Dranginkontinenz. Diese Eigenschaften wurden auch in allen Behandlungsgruppen ausgewogen für die Studien.

Die Wirksamkeitsendpunkte für Studie 007 (siehe Tabelle 3) waren die Veränderung vom Ausgangswert für:

  • Anzahl der Inkontinenzepisoden pro Woche
  • Anzahl der Miktionen pro 24 Stunden (gemittelt über 7 Tage)
  • Urinvolumen für ungültig erklärt pro Miktion (gemittelt über 2 Tage)

Die Wirksamkeitsendpunkte für Studien 008, 009 und 010 (siehe Tabelle 4) waren identisch mit den oben genannten Endpunkte mit der Ausnahme, dass die Anzahl der Inkontinenzepisoden pro 24 Stunden war (gemittelt über 7 Tage).

Tabelle 3. 95% Konfidenzintervall (CI) für den Unterschied zwischen Tolterodintartrat (2 mg zweimal täglich) und Placebo für die mittlere Veränderung in Woche 12 von der Basislinie in Studie 007

Tolterodintartrat (SD)
N = 514

Indikationen und Gebrauch für Tolterodintartrat Tablets

Tolterodintartrat Tabletten werden zur Behandlung der überaktiven Blase mit Symptomen einer Dranginkontinenz, Dringlichkeit und Häufigkeit angegeben.

Gegenanzeigen

Tolterodintartrat Tabletten werden bei Patienten mit Harnverhalt, Magenretention oder unkontrolliertem Engwinkelglaukom kontraindiziert. Tolterodintartrat ist auch bei Patienten kontraindiziert, die Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder seine Inhaltsstoffe gezeigt haben, oder auf Fesoterodinfumarat-Retardtabletten, die wie Tolterodintartrat werden metabolisiert 5- hydroxymethyl Tolterodin.

Warnungen

Anaphylaxie und Angioödem eine Hospitalisierung und medizinische Notfallversorgung haben mit den ersten oder weiteren Dosen von Tolterodintartrat aufgetreten. Im Falle von Schwierigkeiten bei der Atmung, obere Atemwegsobstruktion oder Blutdruckabfall sollte Tolterodintartrat unverzüglich zur Verfügung gestellt abgesetzt und eine angemessene Therapie werden.

Vorsichtsmaßnahmen

General

Gefahr Harnverhalt und Magen-Retention

Tolterodintartrat Tabletten sollten wegen der Gefahr von Harnverhaltung mit Vorsicht bei Patienten mit klinisch signifikanten Blasenausflussobstruktion verabreicht werden und Patienten mit gastrointestinalen obstruktiven Erkrankungen wie Pylorus-Stenose, wegen der Gefahr von Magenretention (siehe Gegenanzeigen).

Verminderte Magen-Darm-Motilität

Tolterodintartrat, wie andere antimuscarinic Medikamente, sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, mit Magen-Darm-Motilität verringert.

Kontrollierte Engwinkelglaukom

Tolterodintartrat sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, für die Glaukom engen Winkel behandelt wird.

Zentrales Nervensystem (ZNS) Auswirkungen

Tolterodintartrat mit Anticholinergikum zentralen Nervensystem (ZNS) Wirkungen wie Schwindel und Schläfrigkeit (siehe Nebenwirkungen) verbunden sind. Die Patienten sollten auf Anzeichen von Anticholinergikum ZNS-Effekte beobachtet werden, insbesondere nach Beginn der Behandlung oder die Dosis zu erhöhen. Weisen Sie den Patienten nicht zu fahren oder schwere Maschinen bedienen, bis das Medikament die Auswirkungen ermittelt wurden. Wenn ein Patient sollte Anticholinergikum ZNS-Effekte, eine Dosisreduktion oder Absetzen des Arzneimittels erfährt in Betracht gezogen werden.

Reduzierte Leber- und Nierenfunktion

Bei Patienten mit deutlich reduzierter Leberfunktion oder Nierenfunktion, die empfohlene Dosis von Tolterodintartrat beträgt 1 mg zweimal täglich (siehe klinische Pharmakologie, Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen).

Tolterodintartrat sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, mit Myasthenia gravis, eine Krankheit, gekennzeichnet durch cholinerge Aktivität an der neuromuskulären Synapse verringert.

Patienten mit angeborener oder erworbener QT-Verlängerung

Informationen für Patienten

Die Patienten sollten informiert werden, dass antimuscarinic Mittel wie Tolterodintartrat die folgenden Effekte erzeugen kann: Sehstörungen, Schwindel oder Benommenheit. Die Patienten sollten zu vorsichtigem in Entscheidungen beraten, zu engagieren in potenziell gefährlichen Tätigkeiten, bis das Medikament die Auswirkungen ermittelt wurden.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Ketoconazol, ein Inhibitor des Enzyms CYP3A4 Medikament Metabolisierung, signifikant erhöht die Plasmakonzentrationen von Tolterodin, wenn an Patienten zusammen verabreicht, die schlechte Metabolisierer waren (Clinical Pharmacology, Variability in Metabolismus und Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu sehen). Für Patienten, Ketoconazol oder anderen starken CYP3A4-Inhibitoren wie andere Azol-Antimykotika (zB Itraconazol, Miconazol) oder Makrolid-Antibiotika (zB Erythromycin, Clarithromycin) oder Ciclosporin oder Vinblastin, die empfohlene Dosis von Tolterodintartrat beträgt 1 mg zweimal täglich (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG Empfang ).

Drug-Labor-Test-Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Tolterodin und Labortests wurden nicht untersucht.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Kanzerogenitätsstudien mit Tolterodin wurden bei Mäusen und Ratten durchgeführt. Bei der maximal tolerierten Dosis in Mäusen (30 mg / kg / Tag), weibliche Ratten (20 mg / kg / Tag) und männlichen Ratten (30 mg / kg / Tag) erhalten AUC-Werte für Tolterodin waren 355, 291, und 462 µG h / L. Im Vergleich dazu ist der menschliche AUC-Wert für eine 2-mg-Dosis zweimal täglich verabreicht schätzungsweise 34 µG h / L. So Tolterodin Exposition in den Kanzerogenitätsuntersuchungen war 9- bis 14-fach höher als bei Menschen erwartet. Keine Erhöhung der Tumoren wurde entweder in Mäusen oder Ratten gefunden.

Keine mutagenen Wirkungen von Tolterodin wurden in einer Reihe von In-vitro-Tests, einschließlich bakterielle Mutationstests (Ames-Test) in 4 Stämmen von Salmonella typhimurium und in zwei Stämme von Escherichia coli, ein Genmutationstest in L5178Y-Maus-Lymphom-Zellen und Chromosomenaberrationen nachgewiesen Tests in menschlichen Lymphozyten. Tolterodin war ebenfalls negativ in vivo in Knochenmark-Mikrokerntest in der Maus.

Bei weiblichen für 2 Wochen vor der Paarung behandelten Mäuse und während der Schwangerschaft mit 20 mg / kg / Tag (entspricht AUC-Wert von etwa 500 µG h / L) wurden weder Auswirkungen auf das Fortpflanzungsverhalten und Fruchtbarkeit gesehen. Auf Basis der AUC-Werte war die systemische Exposition etwa 15-fach höher bei Tieren als beim Menschen. Bei männlichen Mäusen eine Dosis von 30 mg / kg / Tag induzieren konnten keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität.

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie C

Bei oralen Dosen von 20 mg / kg / Tag (ca. 14-fache der Exposition des Menschen), keine Anomalien oder Fehlbildungen wurden bei Mäusen beobachtet. Wenn bei einer Dosierung von 30 bis 40 mg / kg / Tag verabreicht wurde Tolterodin Fötusgewicht erwiesen embryoletalen, zu reduzieren und erhöhen die Häufigkeit von fetalen Anomalien (Kiefer-Gaumenspalte, digitale Anomalien, intra-abdominale Blutung und verschiedene Fehlbildungen des Skeletts, in erster Linie reduziert Verknöcherung) bei Mäusen. Bei diesen Dosen wurden die AUC-Werte etwa 20- bis 25-fach höher als bei Menschen. subkutan in einer Dosis von 0,8 mg / kg / Tag behandelten Kaninchen erreicht eine AUC von 100 µG h / l, was etwa 3-fach höher als die von der menschlichen Dosis führt. Diese Dosis führte nicht in jedem Embryotoxizität oder Teratogenität. Es gibt keine Studien von Tolterodin bei Schwangeren vor. Daher sollten Tolterodintartrat während der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn der mögliche Nutzen für die Mutter auf den Fötus das potenzielle Risiko rechtfertigt.

Stillende Mutter

Tolterodin wird bei Mäusen in die Milch ausgeschieden. Nachkommen von weiblichen Mäusen, die mit Tolterodin 20 mg / kg / Tag während der Stillzeit hatte etwas Körpergewichtszunahme reduziert. Die Nachkommen wieder das Gewicht während der Reifephase. Es ist nicht bekannt, ob Tolterodin in die Muttermilch ausgeschieden wird; Daher sollte Tolterodintartrat nicht während des Stillens verabreicht werden. Eine Entscheidung sollte gemacht werden, ob das Stillen einzustellen oder Tolterodintartrat bei stillenden Müttern zu beenden.

pädiatrische Verwendung

Die Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht nachgewiesen.

Zwei pädiatrische Phase 3 randomisierte, Placebo-kontrollierten, doppelblinden, 12-wöchigen Studien wurden mit Tolterodintartrat extended release durchgeführt (Detrol LA) Kapseln. Insgesamt 710 pädiatrischen Patienten (486 auf Detrol LA und 224 mit Placebo) im Alter von 5–10 Jahre bei häufiger Harndrang und Drang wurden Harninkontinenz untersucht. Der Anteil der Patienten mit Infektionen der Harnwege war höher bei Patienten mit Detrol LA (6,6%) behandelt im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten (4,5%). Aggressive, abnormal und hyperaktives Verhalten und Aufmerksamkeitsstörungen traten bei 2,9% der Kinder mit Detrol LA im Vergleich zu 0,9% der Kinder mit Placebo behandelt wurden.

Ältere Patienten

Von den 1120 Patienten, die in den vier Phase 3 behandelt wurden, 12-wöchigen klinischen Studien von Tolterodin, Tartrat 474 (42%) waren 65 bis 91 Jahre alt. Keine Unterschiede in der Sicherheit wurden zwischen den älteren und jüngeren Patienten (siehe Klinische Pharmakologie, Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen) beobachtet.

Nebenwirkungen

Die Phase 2 und 3 klinische Studienprogramm für Tolterodintartrat Tabletten enthalten 3071 Patienten, die mit Tolterodintartrat (N = 2133) oder Placebo (N = 938) behandelt wurden. Die Patienten wurden mit 1 behandelt, 2, 4 oder 8 mg / Tag für bis zu 12 Monate. Keine Unterschiede im Sicherheitsprofil von Tolterodin wurden auf Alter, Geschlecht, Rasse oder Metabolismus identifiziert basiert.

Die Daten unten beschrieben reflektieren Exposition gegen Tolterodintartrat 2 mg zweimal täglich in 986 Patienten und zu Placebo bei 683 Patienten 12 Wochen lang in fünf Phase 3, kontrollierten klinischen Studien ausgesetzt. Da klinische Studien unter stark variierenden Bedingungen durchgeführt werden, in den klinischen Studien mit einem Medikament beobachteten unerwünschten Reaktionsraten können nicht direkt in den klinischen Studien mit einem anderen Medikament, um Preise zu vergleichen und spiegeln nicht die Preise in der Praxis beobachtet. Die negative Reaktion Informationen aus klinischen Studien ist, bieten jedoch eine Grundlage, um die unerwünschten Ereignisse für die Identifizierung, die in den Drogenkonsum und annähernden Raten im Zusammenhang scheinen.

Sechsundsechzig Prozent der Patienten Tolterodintartrat 2 mg zweimal täglich empfangen berichteten unerwünschten Ereignisse im Vergleich zu 56% der Placebo-Patienten. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die von Patienten berichtet Tolterodintartrat erhielten, waren Mundtrockenheit, Kopfschmerzen, Verstopfung, Schwindel / Benommenheit, und Bauchschmerzen. Mundtrockenheit, Verstopfung, Sehstörungen (Unterkunft Störungen), Harnverhalt und xerophthalmia erwartet Nebenwirkungen von Antimuskarinika.

Mundtrockenheit war die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse bei Patienten mit Tolterodintartrat 2 mg zweimal täglich in der 3 Phase behandelt klinischen Studien vorkommende in 34,8% der Patienten mit Tolterodintartrat behandelt und 9,8% der mit Placebo behandelten Patienten. Ein Prozent der Patienten mit Tolterodintartrat brachen die Behandlung aufgrund von Mundtrockenheit behandelt.

Die Häufigkeit der Einstellung wegen unerwünschter Ereignisse war in den ersten 4 Wochen nach der Behandlung am höchsten. Sieben Prozent der Patienten mit Tolterodintartrat 2 mg zweimal täglich brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen im Vergleich zu 6% der mit Placebo behandelten Patienten. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse zu einem Abbruch der Tolterodintartrat führten, waren Schwindel und Kopfschmerzen.

Drei Prozent der Patienten mit Tolterodintartrat 2 mg zweimal täglich behandelt wurden, eine schwere unerwünschte Ereignisse im Vergleich zu 4% der Placebo-Patienten. Signifikante Veränderungen im EKG in QT und QTc nicht in der klinischen Studie Patienten, die mit Tolterodintartrat 2 mg zweimal täglich nachgewiesen worden. Tabelle 5 sind die unerwünschten Ereignisse in 1% oder mehr der Patienten mit Tolterodintartrat 2 mg zweimal täglich in den 12-wöchigen Studien behandelt wurden, berichtet. Die unerwünschten Ereignisse sind unabhängig von der Kausalität berichtet.

Tabelle 5. Incidence * (%) der unerwünschten Ereignisse Überschreitung Placebo Rate und Berichtet in gt; 1% der Patienten, die mit Tolterodintartrat Tabletten (2 mg zweimal täglich) in 12-wöchigen Phase 3 klinischen Studien

Post-Marketing-Surveillance

Allgemein: Die folgenden Ereignisse wurden im Zusammenhang mit Tolterodin Einsatz in der weltweiten Post-Marketing-Erfahrung berichtet Anaphylaxie und Angioödem; Herz-Kreislauf: Tachykardie, Palpitationen, periphere Ödeme; Zentral / peripheres Nerven: Verwirrung, Desorientierung, Gedächtnisstörungen, Halluzinationen.

Berichte über eine Verstärkung der Symptome der Demenz (zum Beispiel Verwirrung, Desorientierung, Täuschung) berichtet nach Tolterodin-Therapie bei Patienten initiiert wurde Cholinesterase-Inhibitoren für die Behandlung von Demenz nehmen.

Da diese spontan berichteten Ereignisse aus der weltweiten Post-Marketing-Erfahrung sind, die Häufigkeit der Ereignisse und die Rolle von Tolterodin in ihrer Verursachung nicht verlässlich bestimmt werden.

Überdosierung

Ein 27 Monate altes Kind, das 5 bis 7 Tolterodintartrat Tabletten 2 mg eingenommen wurde mit einer Suspension von Aktivkohle behandelt und wurde über Nacht mit Symptomen von trockenem Mund ins Krankenhaus. Das Kind vollständig erholt.

Verwaltung von Überdosierung

Eine Überdosierung mit Tolterodintartrat kann zu schweren zentralen anticholinergen Effekten potenziell und sollten entsprechend behandelt werden.

EKG-Überwachung wird im Falle einer Überdosierung zu empfehlen. Bei Hunden Veränderungen des QT-Intervalls (leichte Verlängerung von 10% bis 20%) wurden bei einer suprapharmacologic Dosis von 4,5 mg / kg beobachtet, die etwa 68 mal höher als die empfohlene Dosis für den Menschen ist. In klinischen Studien mit gesunden Probanden und Patienten wurde Intervall-Verlängerung QT mit Tolterodin sofortiger Freisetzung beobachtet bei Dosen bis zu 8 mg (4 mg zweimal täglich) und höhere Dosen wurden nicht ausgewertet werden (siehe Vorsichtsmaßnahmen, Patienten mit angeborener oder erworbener QT-Verlängerung).

Tolterodintartrat Tabletten Dosierung und Verabreichung

Die empfohlene Anfangsdosis von Tolterodintartrat Tabletten beträgt 2 mg zweimal täglich. Die Dosis kann zweimal täglich 1 mg gesenkt werden, basierend auf individuellen Reaktion und Verträglichkeit. Bei Patienten mit deutlich reduzierten Leber- oder Nierenfunktion oder die derzeit Medikamente einnehmen, die starke CYP3A4-Inhibitoren sind, die empfohlene Dosis von Tolterodintartrat beträgt 1 mg zweimal täglich (siehe Vorsichtsmaßnahmen, General. VORSICHTSMAßNAHMEN, Reduzierte Leber- und Nierenfunktion und Vorsichtsmaßnahmen, Drogen Wechselwirkungen).

Wie wird Tolterodintartrat Tabletten erhältlich

Tolterodintartrat Tabletten 1 mg (weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit Bögen eingraviert über und unter den Buchstaben "NACH") Und Tolterodintartrat Tabletten 2 mg (weiß, rund, bikonvex, über und unter den Buchstaben Filmtabletten mit Bögen eingraviert "DT") Zugeführt werden, wie folgt:

Shop bei 25ºC (77ºF); Ausflüge bis 15 erlaubt–30ºC (59–86ºF) [siehe USP kontrollierter Raumtemperatur]. (DTL)

Hergestellt für: TEVA PHARMACEUTICALS USA, Sellersville, PA 18960
Von Pfizer Inc., New York, NY 10017

INFORMATIONEN ZUM PATIENTEN

Tolterodintartrat
(Tolterodintartrat Tabletten)

Lesen Sie die Patienteninformationen, die mit Tolterodintartrat kommt, bevor Sie es benutzen und jedes Mal, wenn Sie ein Mine. Möglicherweise gibt es neue Informationen sein. Diese Broschüre ist nicht an die Stelle der mit Ihrem Arzt über Ihre Krankheit oder der Behandlung zu sprechen. Nur Ihr Arzt kann feststellen, ob eine Behandlung mit Tolterodintartrat für Sie richtig ist.

Was ist Tolterodintartrat?

Tolterodintartrat ist ein verschreibungspflichtiges Medikament für Erwachsene verwendet, um die folgenden Symptome zu behandeln, aufgrund einer Bedingung überaktiven Blase genannt:

  • Dranginkontinenz: ein starker Bedarf mit undichten oder Nässen zu urinieren
  • Dringlichkeit: ein starkes Bedürfnis, sofort zu urinieren
  • Frequenz: Urinieren oft

Detrol LA (Tolterodintartrat extended release Kapseln) hat die Symptome der überaktiven Blase nicht helfen, wenn bei Kindern untersucht.

Was ist eine überaktive Blase?

Eine überaktive Blase passiert, wenn Sie nicht Ihre Blase Muskel steuern kann. Wenn die Muskeln zu oft Verträge oder nicht kontrolliert werden kann, erhalten Sie die Symptome der überaktiven Blase, die ein Austreten von Urin (Harninkontinenz drängen), um sofort zu urinieren (Dringlichkeit), und benötigen oft zu urinieren (Frequenz).

Wer sollte nicht Tolterodintartrat nehmen?

Nicht Tolterodintartrat, wenn Sie nehmen:

  • Sind nicht in der Lage, Ihre Blase (Harnverhalt) zu leeren
  • Haben verzögerte oder langsame Entleerung des Magens (Magenretention)
  • Haben Sie ein Auge Problem genannt "unkontrollierte Engwinkelglaukom"
  • Allergisch auf Tolterodintartrat oder auf einen der Inhaltsstoffe. Finden Sie am Ende dieser Broschüre finden Sie eine vollständige Liste der Zutaten
  • Sind allergisch auf TOVIAZ die Fesoterodin enthält.

Was soll ich sagen, mein Arzt vor Tolterodintartrat beginnen?

Bevor Tolterodintartrat beginnen. Informieren Sie Ihren Arzt über alle Ihre medizinischen und anderen Bedingungen, die die Verwendung von Tolterodintartrat beeinflussen können. einschließlich:

  • Magen-Darm-Probleme oder Probleme mit Verstopfung
  • Probleme Blasenentleerung oder wenn Sie einen schwachen Harnstrahl
  • Die Behandlung für ein Auge Problem genannt Engwinkelglaukom
  • Leberprobleme
  • Nierenprobleme
  • Eine Bedingung genannt Myasthenia gravis
  • Wenn Sie oder Familienmitglieder haben eine seltene Herzerkrankung QT-Verlängerung genannt (Long-QT-Syndrom)
  • Wenn Sie schwanger sind oder versuchen, schwanger zu werden. Es ist nicht bekannt, ob Tolterodintartrat Ihr ungeborenes Kind schädigen könnte.
  • Wenn Sie stillen. Es ist nicht bekannt, ob Tolterodintartrat in die Muttermilch übergeht oder wenn es Ihrem Baby schaden kann. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die beste Weg, um Ihr Baby zu füttern, wenn Sie Tolterodintartrat nehmen.

Informieren Sie Ihren Arzt über alle Medikamente, die Sie einnehmen, einschließlich rezeptpflichtiger und nicht verschreibungspflichtigen Medikamente, Vitamine und pflanzliche Präparate. Andere Medikamente beeinflussen können, wie Ihr Körper Tolterodintartrat behandelt. Ihr Arzt kann eine niedrigere Dosis von Tolterodintartrat verwenden, wenn Sie Medikamente einnehmen:

  • Bestimmte Medikamente gegen Pilz- oder Hefe-Infektionen
  • Bestimmte Arzneimittel gegen bakterielle Infektionen
  • Sandimmun ® (Ciclosporin) oder Velban ® (Vinblastin)

Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker um eine Liste dieser Medikamente, wenn Sie nicht ganz sicher sind.

Kennen Sie die Medikamente, die Sie einnehmen. Halten Sie eine Liste von ihnen mit Ihnen Ihr Arzt zu zeigen, oder jedes Mal Apotheker Sie ein neues Medikament zu bekommen.

Wie soll ich Tolterodintartrat nehmen?

  • Nehmen Sie Tolterodintartrat genau so, wie Ihr Arzt Ihnen sagt, es zu nehmen.
  • Ihr Arzt wird Ihnen sagen, wie viele Tolterodintartrat Tabletten und wenn sie zu nehmen.
  • Sie nicht Ihre Dosis ändern, es sei denn gesagt, so von Ihrem Arzt zu tun.
  • Sie können mit Tolterodintartrat nehmen oder ohne Nahrung.
  • Nehmen Sie Tolterodintartrat jeden Tag zu den gleichen Zeiten.
  • Wenn Sie eine Dosis von Tolterodintartrat verpassen. nehmen Sie nur Ihre nächsten regulären Dosis bei der nächsten regulären Spielzeit. Versuchen Sie nicht, für Ihre verpasste Dosis zu kompensieren.
  • Wenn Sie zu viel Tolterodintartrat. rufen Sie Ihren Arzt oder ins Krankenhaus Notaufnahme sofort.

Was sollte ich vermeiden, während Tolterodintartrat zu nehmen?

Arzneimittel wie Tolterodintartrat kann dazu führen, Sehstörungen, Schwindel und Schläfrigkeit. fahren, arbeiten Sie nicht von Maschinen, oder tun andere gefährliche Aktivitäten, bis Sie wissen, wie Tolterodintartrat bei Ihnen wirkt.

Was sind mögliche Nebenwirkungen von Tolterodintartrat?

Tolterodintartrat kann allergische Reaktionen verursachen, die schwerwiegend sein können. Die Symptome einer schweren allergischen Reaktion kann Schwellung des Gesichts, der Lippen oder der Zunge. Wenn Sie diese Symptome auftreten, sollten Sie Tolterodintartrat Einnahme stoppen und Notfall medizinische Hilfe sofort.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die mit Tolterodintartrat sind:

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie irgendwelche Nebenwirkungen haben, die Sie stören oder dass gehen nicht weg.

Dies sind nicht alle Nebenwirkungen mit Tolterodintartrat. Eine vollständige Liste, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

Rufen Sie Ihren Arzt für die medizinische Beratung über Nebenwirkungen. Sie können Nebenwirkungen bei der FDA an 1-800-FDA-1088 berichten.

Wie speichere ich Tolterodintartrat?

  • Store Tolterodintartrat bei Raumtemperatur (59 bis 86° F).
  • Halten Sie es an einem trockenen Ort.

Halten Sie Tolterodintartrat und alle Medikamente außerhalb der Reichweite von Kindern auf.

Allgemeine Informationen über Tolterodintartrat

Medikamente werden manchmal für Bedingungen vorgeschrieben, die nicht in der Packungsbeilage aufgeführt sind. verwenden Tolterodintartrat Nur die Art und Weise Ihr Arzt Ihnen sagt. Tolterodintartrat auf andere Menschen gar nicht erst geben, wenn sie die gleichen Symptome haben Sie haben. Es kann anderen Menschen schaden.

In dieser Broschüre werden die wichtigsten Informationen über Tolterodintartrat. Wenn Sie weitere Informationen wünschen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt. Sie können Ihren Arzt oder Apotheker um Informationen über Tolterodintartrat stellen, die für die Gesundheitsberufe geschrieben. Sie können 1-888-838-2872 anrufen.

Was sind die Inhaltsstoffe in Tolterodintartrat?

Wirkstoffe: Tolterodintartrat

Inaktive Inhaltsstoffe: hochdisperses Siliciumdioxid, Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Magnesiumstearat, Natriumstärkeglycolat (pH 3,0 bis 5,0), Stearinsäure und Titandioxid.

WICHTIGSTE DISPLAY PANEL — 1 mg 60 Tablet-Flaschen-Aufkleber

NDC 0093- 2056 -06

Tolterodin
TARTRATE
Tablets
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